파킨슨병에서 글루타메이트 3형에 대한 대사성 수용체

최근 몇 년 동안 수많은 신경생리학적 연구에서 수의적 움직임의 변화와 MP의 병리생리학적 메커니즘을 특징지었습니다. 운동학적 연구에 따르면 말 그대로 움직임이 느려지는 것을 의미하는 운동완만증 외에도 PD의 자발적인 움직임은 진폭 감소(저운동), 리듬 변경(부정맥) 및 반복적인 움직임을 실행하는 동안 진폭과 속도의 점진적인 감소(시퀀스 효과). 최근의 증거는 또한 수의적 움직임의 특성이 파킨슨병의 다양한 단계에서 다양할 수 있음을 시사합니다. 움직임의 리듬에 큰 변화 없이 감소된 진폭과 속도, 효과 순서가 특징입니다. PD의 고급 단계에서 움직임은 진폭과 속도의 현저한 감소와 변경된 움직임 리듬으로 특징지어지지만 시퀀스 효과는 아닙니다.

TMS는 인간에서 M1의 다양한 생리학적 메커니즘에 대한 비침습적 연구를 허용하는 신경생리학적 기술입니다. 단일 자극으로 전달되는 자극은 예를 들어 운동 임계값, 운동 유발 전위(MEP)의 진폭 및 소위 MEP의 입력-출력 모집 곡선, 즉 전체 흥분성을 반영하는 매개변수와 같은 신경생리학적 매개변수를 평가할 수 있습니다. 피질 척수 시스템. TMS는 자기 자극 쌍으로 전달되어 짧은 간격(SICI) 및 피질 내 촉진(ICF), 즉 억제 및 촉진 피질 인터뉴런의 흥분성을 반영하는 매개 변수와 같은 추가 매개 변수를 평가할 수 있습니다. 최근에는 실험 동물에서 관찰된 유사한 현상과 유사한 시냅스 가소성의 메커니즘을 반영하는 것으로 생각되는 MEP의 진폭의 지속적인 변화를 유도하기 위해 M1의 반복적 자극을 사용하여 추가 프로토콜이 개발되었습니다. 특히, 연상 자극(PAS) 기술은 말초 신경의 경피적 전기 자극과 자극간 특정 간격(25ms 또는 10ms)에서 TMS에 의한 M1의 동시 자극을 기반으로 촉진 또는 억제에서 지속적인 변화를 유도합니다. MEP의 진폭에서 의미가 있습니다. 최근 몇 년 동안 PD 환자에서 수많은 TMS 연구가 수행되었습니다. 관찰된 주요 결과 중에는 M1의 변경된 흥분성, 특히 감소된 SICI 및 감소된 시냅스 가소성이 PAS 기술 또는 다른 방법으로 테스트되었습니다. 최근에 우리는 M1의 흥분성과 가소성의 일부 변경이 PD 환자의 운동의 특정 운동학적 변경과 관련이 있음을 관찰했으며, 따라서 M1의 신경생리학적 변화가 서동증의 병태생리학에 기여한다는 것을 시사합니다. MP에서 도파민성 결손에 의한 중심적인 역할 외에도, 최근의 증거는 신경전달물질인 글루탐산성 시스템의 관련 가능성을 제시합니다.

주요 가정 및 목적

가설:

이전 연구에서는 M1의 감소된 피질 억제 및 감소된 시냅스 가소성 사이의 관계와 표준화된 임상 척도 및 운동학적 운동 분석 기술로 평가된 PD의 전체 중증도 사이의 관계를 관찰했습니다. 현재 연구에서 우리는 대사성 3형 글루타메이트 수용체 다형성(mGlu3)을 PD 환자의 운동 및 비운동 증상의 중증도, 피질 가소성 및 기타 신경생리학적 매개변수와 관련시킬 것입니다.

예비 데이터:

우리 실험실에서 얻은 이전 관찰은 PD의 운동학적 연구가 운동 완만, 저운동, 변경된 리듬 및 시퀀스 효과를 포함하여 자발적인 움직임의 다양한 변경을 객관적으로 문서화하기 위한 유효한 기술임을 보여주었습니다. 이러한 특성은 PD의 다양한 단계에서 변경될 수 있습니다. 예를 들어, 질병의 초기 단계에서 반복적인 손가락 움직임은 움직임의 리듬에 상당한 변화 없이 감소된 진폭과 속도, 시퀀스 효과로 특징지어지는 것으로 관찰되었습니다. PD의 고급 단계에서 움직임은 진폭과 속도의 현저한 감소와 변화된 움직임의 리듬을 특징으로 하지만 시퀀스 효과는 아닙니다. PD 환자의 운동학적 연구는 또한 PD를 특징짓는 다양한 변경에 대한 도파민성 대체 요법의 효과를 객관적으로 정량화하는 것을 가능하게 했습니다. 운동학적 연구에 의해 정량화된 수의 운동의 다양한 변화에 대한 도파민 요법의 객관적인 효과는 가변적입니다. 특히, 파킨슨병 환자에서 도파민성 약물 투여 후 시퀀싱 효과가 크게 개선되지 않는다는 것이 반복적으로 관찰되었습니다. TMS 연구에서 얻은 이전 관찰은 PAS 기술 또는 다른 방법으로 테스트한 예를 들어 감소된 SICI 및 감소된 시냅스 가소성을 포함하여 PD 환자에서 변경된 M1 흥분성을 입증했습니다. 어떤 경우에는 도파민성 약물의 투여가 PD에서 M1의 신경생리학적 매개변수의 변경을 정상화할 수 있다는 것이 관찰되었지만 그 결과는 가변적입니다. 최근 우리는 M1의 흥분성과 가소성의 일부 변경이 PD 환자의 운동의 특정 운동학적 변경과 관련이 있음을 관찰했으며, 따라서 M1의 신경생리학적 변화가 완만한 운동의 병태생리학에 기여한다는 것을 시사합니다.

목표:

현재 단일 중심 관찰 연구에서 연구자들은 다음을 제안합니다.

A) 표준화된 임상 척도와 수의 운동의 객관적인 분석을 위한 컴퓨터 시스템을 사용하여 PD 환자의 수의 운동의 변경에 대한 정확한 특성화 및 환자의 M1의 가능한 신경생리학적 변경에 대한 상세한 연구를 수행합니다. TMS 기술을 사용하여 PD와 함께.

B) PD 환자에서 대사성 3형 글루타메이트 수용체 다형성(mGlu3)을 평가한다.

C) 유형 3 대사성 글루타메이트 수용체 다형성(mGlu3), 임상 평가 척도, 운동학적 운동 매개변수의 변경 및 M1의 신경생리학적 매개변수 사이의 가능한 상관관계를 조사합니다.

방법론 및 실험 설계 이 연구는 현재 임상 기준에 따라 진단된 20명의 PD 환자와 20명의 건강한 대조군 대상을 모집하는 것을 포함합니다. 운동 동요 및 운동 장애가 있는 환자는 제외됩니다. 환자 및 대조군 모집은 IRCCS NEUROMED Institute, Pozzilli(IS)에서 수행됩니다. 모든 PD 환자는 대사성 글루타메이트 3형(mGlu3) 수용체 다형성을 평가하기 위해 혈액 샘플링을 받게 됩니다. 모든 연구 참가자는 지역 윤리 위원회의 승인을 받고 헬싱키 선언에 따라 수행되는 실험 절차에 정보에 입각한 동의를 제공합니다.

자발적 움직임의 객관적인 분석을 위한 표준화된 임상 척도 및 컴퓨터화된 시스템을 사용하여 PD 환자의 자발적 움직임의 변경을 특성화합니다. 이 시스템을 사용하여 오늘날 임상 환경에서 가장 널리 사용되는 척도, 즉 운동 장애 학회에서 추진하는 새로운 버전의 UPDRS에 의해 지시된 지침에 따라 상지의 움직임을 검사할 것입니다. 손가락의 반복적인 움직임은 환자에게 검지로 엄지를 두드리게 하여 검사합니다. 각 시험에 대해 움직임은 15초 동안 연속적으로 이루어져야 합니다. 각 움직임에 대해 3개의 녹음이 이루어집니다. 참가자는 가능한 한 빠르고 넓게 움직임을 만들도록 권장됩니다. 움직임은 가장 영향을 받는 쪽에서 분석됩니다. 전산화된 분석 시스템을 통해 속도, 진폭, 움직임의 리듬 및 효과 시퀀스와 관련된 매개변수를 객관적으로 외삽할 수 있습니다.

M1의 신경생리학적 변화에 대한 연구는 TMS 기술을 통해 수행될 것입니다. 단일 자기 자극을 방출하면 피질 척수 경로의 흥분성을 반영하는 매개 변수 측정, 즉 운동 임계값 및 입력-출력 모집 곡선 측정이 수행됩니다. 조건 테스트 패러다임에 따라 2-4-10 및 15ms로 고정된 자극 간 간격으로 쌍으로 자기 자극을 전달함으로써 억제(SICI) 및 촉진(ICF) 유형의 피질내 회로의 흥분성을 반영하는 매개변수가 측정됩니다. . 마지막으로 PAS 기술을 사용하여 M1의 시냅스 가소성 메커니즘을 연구합니다. PAS는 25ms로 고정된 자극 간 간격으로 관절 말초 신경 자극(경피적 전기 자극) 및 M1(TMS)을 사용합니다. PAS 기술 동안 225개의 자극이 0.4Hz의 주파수로 총 15분의 자극 기간 동안 전체적으로 전달됩니다.

파킨슨병 환자는 도파민성 약물 중단 후 최소 12시간(OFF 세션)에 단일 실험 세션에서 연구될 것입니다. 건강한 통제 대상은 단일 실험 세션에서 평가됩니다.

의미와 혁신 이 연구의 주요 혁신적 측면은 움직임의 운동학적 분석 기술과 비침습적 뇌 자극 기술을 모두 사용하는 통합 접근 방식입니다. 따라서 본 연구는 현재의 지식을 심화시키고 PD 환자의 변경된 운동 제어의 기본이 되는 병리생리학적 메커니즘을 이해하는 측면에서 발전을 얻을 수 있습니다.

장비 및 자원 연구는 IRCCS NEUROMED Institute, Pozzilli(IS)에서 수행됩니다. 연구소는 연구를 수행할 수 있는 자료를 보유하고 있으며 특히 운동학적 평가를 위한 적외선 카메라의 광전자 시스템(샘플링 속도, 120Hz), (SMART 모션 시스템, BTS Engineering, Milan, Italy); 운동학적 데이터 분석을 위한 전용 소프트웨어(SMART Analyzer, BTS Engineering, Milan, Italy); 단일 및 이중 자극 자기 자극을 위한 2개의 Magstim 자기 자극기(Magstim Company, Withland, UK) 및 PAS 자극을 위한 1개의 DS7 Digitimer 전기 시뮬레이터(Digtimer, UK); 1개의 D 360 Digitimer 증폭기(영국 Digitimer) 및 1개의 AD 1401 플러스 아날로그-디지털 변환기(Cambridge Electronic Design, UK), 근전도 신호 기록용; 근전도 신호의 오프라인 분석을 위한 전용 소프트웨어(Signal® 버전 4.00, Cambridge Electronic Design, UK).

연구의 중개 관련성 연구 결과는 병태생리학적 메커니즘, 특히 MP의 수의적 움직임의 변경을 기반으로 하는 M1의 관여를 더 잘 이해하는 데 유용할 수 있습니다. 이 연구 결과는 아형 선택적 작용제와 대사성 글루타메이트 3형 수용체(mGlu3)의 양성 알로스테릭 조절제의 사용을 기반으로 가능한 치료법을 개발하는 데에도 유용할 수 있습니다.