Metabotropiske reseptorer for glutamat type 3 ved Parkinsons

De siste årene har en rekke nevrofysiologiske studier karakterisert endringene av frivillig bevegelse og de patofysiologiske mekanismene til MP. Kinematiske studier har vist at i tillegg til bradykinesi, som bokstavelig talt betyr nedbremsing av bevegelse, er frivillige bevegelser ved PD karakterisert av redusert amplitude (hypokinesi), endret rytme (dysrytmi) og progressiv reduksjon i amplitude og hastighet under utførelse av repeterende bevegelser (sekvens). effekt). Nyere bevis tyder også på at egenskapene til frivillig bevegelse kan variere i de ulike stadiene av PD, det har for eksempel blitt observert at i tidlige stadier av sykdommen, det vil si hos nydiagnostiserte pasienter som ikke tidligere har vært behandlet med dopaminerge legemidler, gjentatte bevegelser med fingertap. er preget av redusert amplitude og hastighet og effektsekvensen, uten vesentlige endringer i bevegelsesrytmen. I de avanserte stadiene av PD er bevegelse preget av en markant reduksjon i amplitude og hastighet og av en endret bevegelsesrytme, men ikke av sekvenseffekten.

TMS er en nevrofysiologisk teknikk som tillater ikke-invasiv studie av forskjellige fysiologiske mekanismer til M1 hos mennesker. Stimulering, levert i enkeltstimuli, gjør det for eksempel mulig å evaluere nevrofysiologiske parametere som motoriske terskler, amplituden til motoriske fremkalte potensialer (MEPs) og den såkalte input-output rekrutteringskurven for MEPs, dvs. parametere som gjenspeiler den generelle eksitabiliteten til kortikospinalsystemet. TMS levert i par med magnetiske stimuli gjør det mulig å evaluere ytterligere parametere, slik som intrakortikal inhibering med korte intervaller (SICI) og intrakortikal tilrettelegging (ICF), dvs. parametere som gjenspeiler eksitabiliteten til inhiberende og fasiliterende kortikale interneuroner. De siste årene har ytterligere protokoller blitt utviklet ved bruk av repeterende stimulering av M1 for å indusere varige endringer i amplituden til MEP-er som antas å gjenspeile mekanismene for synaptisk plastisitet, lik lignende fenomener observert i forsøksdyret. Spesielt er teknikken for assosiativ stimulering (PAS), basert på perkutan elektrisk stimulering av den perifere nerven og samtidig stimulering av M1 ved hjelp av TMS ved visse interstimuleringsintervaller (25ms eller 10ms) for å indusere varige endringer, i en fasiliterende eller hemmende mening, i amplituden til MEP-medlemmer. Tallrike TMS-studier har blitt utført på PD-pasienter de siste årene. Blant hovedresultatene som er observert er endret eksitabilitet av M1, spesielt en redusert SICI og redusert synaptisk plastisitet, testet med PAS-teknikken eller andre metoder. Nylig har vi også observert at noen endringer i eksitabilitet og plastisitet av M1 korrelerer med spesifikke kinematiske endringer i bevegelse hos PD-pasienter, noe som derfor antyder at nevrofysiologiske endringer av M1 bidrar til patofysiologien til bradykinesi. I tillegg til den sentrale rollen spilt av et dopaminergt underskudd i MP, tyder nyere bevis på en mulig involvering av nevrotransmitteren glutamatergisk system.

HOVED FORUTSETNINGER OG MÅL

Hypotese:

Tidligere studier har observert sammenhenger mellom redusert kortikal inhibering og redusert synaptisk plastisitet av M1 og den generelle alvorlighetsgraden av PD evaluert med standardiserte kliniske skalaer og kinematiske bevegelsesanalyseteknikker. I denne studien vil vi relatere metabotropiske type 3 glutamatreseptorpolymorfismer (mGlu3) til alvorlighetsgraden av motoriske og ikke-motoriske symptomer, kortikal plastisitet og andre nevrofysiologiske parametere hos pasienter med PD.

Foreløpige data:

Tidligere observasjoner oppnådd i vårt laboratorium har vist at den kinematiske studien i PD er en gyldig teknikk for objektivt å dokumentere ulike endringer av frivillig bevegelse, inkludert bradykinesi, hypokinesi, endret rytmisitet og sekvenseffekt. Disse egenskapene kan endres på ulike stadier av PD. For eksempel er det observert at i de tidlige stadier av sykdom er repeterende fingerbevegelser preget av redusert amplitude og hastighet og av sekvenseffekten, uten vesentlige endringer i bevegelsens rytme. I de avanserte stadiene av PD er bevegelse preget av en markant reduksjon i amplitude og hastighet og en endret bevegelsesrytme, men ikke av sekvenseffekten. Kinematiske studier hos pasienter med PD har også gjort det mulig å objektivt kvantifisere effekten av dopaminerg erstatningsterapi på de ulike endringene som karakteriserer PD. De objektive effektene av dopaminerg terapi på de forskjellige endringene av frivillig bevegelse, kvantifisert ved kinematiske studier, er variable. Spesielt har det gjentatte ganger blitt observert at sekvenseringseffekten hos pasienter med PD ikke forbedres signifikant etter administrering av dopaminerge legemidler. Tidligere observasjoner oppnådd i TMS-studier har også vist endret M1-eksitabilitet hos pasienter med PD, inkludert for eksempel redusert SICI og redusert synaptisk plastisitet, testet med PAS-teknikken eller andre metoder. I noen tilfeller har det blitt observert at administrering av dopaminerge legemidler er i stand til å normalisere endringene av nevrofysiologiske parametere til M1 i PD, resultatene er imidlertid variable. Nylig har vi observert at noen endringer i eksitabilitet og plastisitet av M1 korrelerer med spesifikke kinematiske endringer i bevegelse hos PD-pasienter, noe som tyder på at nevrofysiologiske endringer av M1 bidrar til patofysiologien til bradykinesi.

Mål:

I den nåværende monosentriske observasjonsstudien foreslår etterforskerne å:

A) Å utføre en nøyaktig karakterisering av endringene av den frivillige bevegelsen hos pasienter med PD ved bruk av standardiserte kliniske skalaer og et datastyrt system for objektiv analyse av den frivillige bevegelsen og en detaljert studie av mulige nevrofysiologiske endringer av M1 hos pasienter med PD, gjennom bruk av TMS-teknikker.

B) Evaluer metabotropiske type 3 glutamatreseptorpolymorfismer (mGlu3) hos PD-pasienter.

C) Undersøk mulige korrelasjoner mellom type 3 metabotropiske glutamatreseptorpolymorfismer (mGlu3), kliniske evalueringsskalaer, endringer av kinematiske bevegelsesparametre og nevrofysiologiske parametere for M1.

METODOLOGI OG EKSPERIMENTELL DESIGN Studien involverer rekruttering av 20 PD-pasienter, diagnostisert etter gjeldende kliniske kriterier og 20 friske kontrollpersoner. Pasienter med motoriske svingninger og dyskinesi vil bli ekskludert. Rekruttering av pasienter og kontrollpersoner vil bli utført ved IRCCS NEUROMED Institute, Pozzilli (IS). Alle PD-pasienter vil gjennomgå blodprøver for å vurdere metabotropiske glutamat type 3 (mGlu3) reseptorpolymorfismer. Alle studiedeltakere vil gi informert samtykke til de eksperimentelle prosedyrene, som vil bli godkjent av den lokale etiske komiteen og utført i samsvar med Helsingfors-erklæringen.

Standardiserte kliniske skalaer og et datastyrt system for objektiv analyse av frivillig bevegelse vil bli brukt for å karakterisere endringer i frivillig bevegelse hos PD-pasienter. Med dette systemet vil bevegelsene til overekstremiteten bli undersøkt, etter instruksjonene diktert av skalaen som er mest brukt i dag i det kliniske miljøet, nemlig den nye versjonen av UPDRS, promotert av Movement Disorder Society. De gjentatte bevegelsene til fingrene vil bli undersøkt ved å invitere pasienten til å banke pekefingeren på tommelen. For hver test skal bevegelsene gjøres i 15 sekunder etter hverandre. Det vil bli gjort tre opptak for hver sats. Deltakerne vil bli oppfordret til å gjøre bevegelsene så raske og brede som mulig. Bevegelsene vil bli analysert på den mest berørte siden. Det datastyrte analysesystemet vil tillate objektivt å ekstrapolere parametrene knyttet til hastighet, amplitude, bevegelsens rytme og effektsekvens.

Studiet av nevrofysiologiske endringer av M1 vil bli utført ved hjelp av TMS-teknikken. Ved å støte ut enkelt magnetiske stimuli, vil en måling av parametere som reflekterer eksitabiliteten til den kortikospinale banen utføres, det vil si måling av motoriske terskler og av input-output rekrutteringskurven. Ved å levere magnetiske stimuli i par, i henhold til et tilstandstestparadigme, vil det bli målt ved interstimulusintervaller fastsatt til 2-4-10 og 15ms parametere som reflekterer eksitabiliteten til intrakortikale kretsløp av hemmende (SICI) og facilitatorisk (ICF) type. . Til slutt vil PAS-teknikken bli brukt til å studere mekanismene for synaptisk plastisitet til M1. PAS bruker perifer nervestimulering (perkutan elektrisk stimulering) og M1 (TMS) med et interstimuleringsintervall fastsatt til 25ms. Under PAS-teknikken leveres 225 stimuli globalt, med en frekvens på 0,4 Hz og med en total varighet på 15 minutter med stimulering.

Pasienter med PD vil bli studert i en enkelt eksperimentell økt, minst tolv timer etter suspensjon av dopaminerge legemidler (OFF-sesjon). Friske kontrollpersoner vil bli evaluert i en enkelt eksperimentell økt.

MENING OG INNOVASJON Det viktigste nyskapende aspektet ved studien er den integrerte tilnærmingen som involverer bruk av både teknikker for kinematisk analyse av bevegelse og teknikker for ikke-invasiv hjernestimulering. Det nåværende arbeidet kan derfor tillate å utdype den nåværende kunnskapen og oppnå fremskritt når det gjelder å forstå de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for den endrede motoriske kontrollen hos pasienter med PD.

UTSTYR OG RESSURSER Studien vil bli utført ved IRCCS NEUROMED Institute, Pozzilli (IS). Instituttet har materialet til å gjennomføre studien og spesielt: det optoelektroniske systemet av infrarøde kameraer (sampling rate, 120Hz), (SMART motion system, BTS Engineering, Milano, Italia) for kinematisk evaluering; den dedikerte programvaren for kinematisk dataanalyse (SMART Analyzer, BTS Engineering, Milano, ltaly); to Magstim magnetiske stimulatorer (Magstim Company, Withland, Storbritannia) for enkel og dobbel stimulering av magnetisk stimulering og en DS7 Digitimer elektrisk simulator (Digitimer, UK) for PAS-stimulering; én D 360 Digitimer-forsterker (Digitimer, UK) og én AD 1401 pluss analog-til-digital-omformer (Cambridge Electronic Design, UK) for opptak av det elektromyografiske signalet; én dedikert programvare (Signal® versjon 4.00, Cambridge Electronic Design, UK) for off-line analyse av det elektromyografiske signalet.

OVERSETTELSESRELEVANS AV STUDIEN Resultatene av studien kan være nyttige for en bedre forståelse av de patofysiologiske mekanismene, og spesielt av involveringen av M1, på grunnlag av endringene av frivillig bevegelse i MP. Resultatene av studien kan også være nyttige for å utvikle mulige behandlinger, basert på bruk av subtype-selektive agonister og positive allosteriske modulatorer av metabotropiske glutamat type 3-reseptorer (mGlu3).