Fonction des cellules β et sensibilité à l'insuline chez les patients atteints de fibrose kystique

Les objectifs de l'étude sont :

• Tâche 1 : caractérisation physiopathologique du DAFK avec évaluation de la contribution relative de la résistance à l'insuline et de l'altération de la sécrétion β-cellulaire grâce à l'utilisation d'un modèle minimum appliqué à l'OGTT pour l'évaluation de la sensibilité et de la sécrétion d'insuline

• Tâche 2 :

  2a) détermination de la prévalence du CFRD en relation avec les mutations du gène CFTR (présence de mutations avec fonction résiduelle de la protéine CFTR) 2b) détermination de la prévalence du CFRD en relation avec la présence de gènes candidats au développement du diabète de type 2 (NOTCH2, BCL11A, THADA, IGFBP-2, PPARG, ADAMTS9, CDKAL1, VEFGA, JAZF1, CDKN2A/2B, HHEX, CDC123/CAMK1D, TCF7L2, KCNJ11, DCD, TSPAN8/LGR5, FTO, WFS1, SLC30A8 et INS).

  2c) détermination des variations dans l'analyse protéomique des patients CFRD par rapport à CF sans DM et un groupe témoin d'individus sains.

• Tâche 3 : évaluation de l'effet de l'optimisation thérapeutique du contrôle glycométabolique sur la composition corporelle et les résultats respiratoires chez les patients sous insulinothérapie, dans une période de suivi de 24 mois.
• Tâche 4 : identification des facteurs prédisposant au développement du diabète post-greffe chez les sujets sans DAFK.

MÉTHODES :

Tous les patients atteints de mucoviscidose actuellement suivis à l'Unité de Pneumologie de notre Centre (250 sujets) seront considérés comme éligibles pour l'étude.

Durée totale de l'étude : 156 semaines (3 ans).

Les patients inscrits seront divisés en deux groupes :

GROUPE 1 : sujets ayant des antécédents négatifs de CFRD ou avec un diagnostic de CFRD ne nécessitant pas d'insulinothérapie GROUPE 2 : sujets souffrant de CFRD sous insulinothérapie

Protocole 1 : Groupe 1 ; évaluation métabolique et anthropométrique et évaluation de la sensibilité/sécrétion d'insuline.

Protocole 2 : Groupe 1 et Groupe 2 ; évaluation génétique / évaluation protéomique Protocole 3 : Groupe 2 ; évaluation métabolique, anthropométrique et nutritionnelle pré et post-intervention.

Protocole 4 : Patients du groupe 1 sans CFRD subissant une transplantation pulmonaire (10) ; évaluation génétique, métabolique, anthropométrique et pré- et post-transplantation de la sensibilité/sécrétion d'insuline.

Les patients subiront un:

1. ÉVALUATION MÉTABOLIQUE : un prélèvement veineux sera effectué pour la glycémie, l'HbA1c, le cholestérol total, le HDL, les triglycérides, la formule sanguine, l'albumine, les protéines totales, la pseudocholinestérase, l'AST, l'ALT, la GGT, l'ALP, la 25OHvitD
2. ÉVALUATION GÉNÉTIQUE : les enquêteurs évalueront la mutation génétique spécifique du gène CFTR et la présence de variants génétiques liés au développement de la DM2 (NOTCH2, BCL11A, THADA, IGFBP-2, PPARG, ADAMTS9, CDKAL1, VEFGA, JAZF1, CDKN2A / 2B, HHEX, CDC123 / CAMK1D, TCF7L2, KCNJ11, DCD, TSPAN8 / LGR5, FTO, WFS1, SLC30A8 et INS)
3. ÉVALUATION PROTÉOMIQUE : les enquêteurs effectueront une spectrométrie de masse pour identifier les variations de l'expression du modèle protéique chez les patients atteints de DAFK par rapport aux patients atteints de mucoviscidose sans diabète et aux individus témoins en bonne santé. La liste des protéines analysées est disponible dans les données supplémentaires 2.
4. ÉVALUATION ANTROPOMETRIQUE. l'évaluation anthropométrique sera réalisée avec un examen objectif (Indice de Masse Corporelle - IMC, tour de taille - CV et tour de hanche - FC), DEXA corps total et bioimpédentiométrie
5. ÉVALUATION DYNAMIQUE DE LA SENSIBILITÉ À L'INSULINE ET DE LA SÉCRÉTION DES CELLULES β. Les patients subiront une OGTT de 5 heures avec des prélèvements sanguins en série et avec l'application d'un modèle mathématique adapté ad hoc (annexe 1 pour une description détaillée du modèle), afin de quantifier la contribution de la résistance à l'insuline et de la sécrétion de cellules β à le développement du CFRD
6. ÉVALUATION PULMONAIRE. Selon la pratique clinique, les patients seront soumis à des tests de la fonction respiratoire avec le calcul du VEMS (absolu et en pourcentage), du taux d'exacerbation, du taux d'exacerbation sévère (nécessité d'hospitalisation), des résultats rapportés par les patients (PRO) obtenus à partir du sCF-qualité questionnaire de vie, qui sera remis aux patients sous forme papier.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON ET ANALYSE STATISTIQUE :

Se référant à l'objectif principal du projet, la nature observationnelle de l'étude et l'absence de preuves sur le sujet rendent difficile une évaluation précise de la puissance de l'étude. Cependant, compte tenu du nombre de patients disponibles et suivis par notre Centre (n = 136), il a été calculé que la présente étude aura la puissance de 80% et un niveau alpha égal à 5% pour montrer une réduction significative d'au moins 25 % dans la 1ère phase de sécrétion dans le groupe des diabétiques par rapport au groupe non diabétique (en supposant une valeur moyenne chez les non diabétiques de 1500 (aggiungere udm) et un SD de 500 (udm) (Pass v. 11 NCSS software , LCC, Kaysville, Utah, États-Unis).

Une série d'analyses descriptives sera effectuée : les variables continues seront présentées sous forme de moyennes et d'écarts-types ou de médianes avec des écarts interquartiles, selon la distribution. Les distributions de fréquences seront présentées sous forme de nombres et de pourcentages. Les données seront également présentées graphiquement avec des histogrammes et des tracés "Box-and-Whisker" afin d'évaluer les valeurs anormales potentielles, permettant une nouvelle phase de vérification des données afin d'avoir des données fiables pour les analyses ultérieures. Les différences entre les groupes seront analysées à l'aide de tests paramétriques (test t ou ANOVA) sans tests répétés ou tests répétés, selon la tâche du projet. Si la normalité des distributions a été violée (test normal basé sur les statistiques de Shapiro-Wilk), des correspondants techniques non paramétriques seront utilisés. Les données catégorielles seront comparées à l'aide de tableaux de contingence par le test du chi carré ou le test exact de Fisher, le cas échéant. Tous les tests seront bilatéraux et les valeurs de p inférieures à 5 % seront considérées comme statistiquement significatives.

Une série d'analyses descriptives seront réalisées : les variables continues seront présentées sous forme de moyennes et d'écarts-types ou médians avec des écarts interquartiles selon la distribution. Les distributions de fréquences seront présentées sous forme de nombres et de pourcentages. Les données seront également présentées graphiquement à travers des histogrammes et des tracés "Box-and-Whisker" afin d'évaluer les valeurs anormales potentielles qui permettront une nouvelle phase de vérification des données afin d'avoir des données valides pour les analyses ultérieures. Les différences entre les groupes seront analysées à l'aide de techniques paramétriques (test t ou ANOVA) sans tests répétés ou avec tests répétés, selon la tâche du projet. Si la normalité des distributions a été violée (test de normalité basé sur les statistiques de Shapiro-Wilk), des techniques non paramétriques correspondantes seront utilisées. Les données catégorielles seront comparées à l'aide de tableaux de contingence par le test du chi carré ou le test exact de Fisher, le cas échéant. Tous les tests seront bilatéraux et une valeur de p inférieure à 5 % sera considérée comme statistiquement significative.