L'impact du dysfonctionnement mitochondrial sur le métabolisme et le remodelage des cellules osseuses humaines

Une activité mitochondriale intacte, y compris des apports énergétiques adéquats, est vitale pour les tissus actifs métaboliques, c'est-à-dire les muscles squelettiques, le cœur et le cerveau. Le squelette humain représente un tissu supplémentaire hautement métaboliquement actif ; néanmoins, l'importance du rôle des mitochondries dans la santé des os du squelette humain peut être étudiée plus avant.

Le remodelage osseux constitue le processus de régénération couplé et continu de la dégradation osseuse par les ostéoclastes des cellules de résorption osseuse (OC) suivi de la formation de la matrice osseuse par les ostéoblastes formant les os (OB). Le déséquilibre quantitatif entre la résorption et la formation entraîne des troubles squelettiques avec une faible masse osseuse, y compris l'ostéoporose, et son risque accru de fractures de fragilité.

Les mitochondries génèrent de l'adénosine triphosphate d'énergie cellulaire (ATP) par le processus de phosphorylation oxydative (OXPHOS) dans la chaîne respiratoire (RC) avec une production secondaire de radicaux libres délétères, c'est-à-dire des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Notamment, les mitochondries détiennent leur propre ADN (m.DNA) et les sous-unités RC sont respectivement codées par les gènes m.DNA et ADN nucléaire (n.DNA). Avec le vieillissement, des mutations somatiques délétères de l'ADNm s'accumulent dans le muscle squelettique et le cœur, et des mutations somatiques de l'ADNm ainsi que des mutations héréditaires de l'ADNm ou de l'ADNn peuvent entraîner un dysfonctionnement mitochondrial avec une production d'ATP altérée et une accumulation de ROS. Les mutations de l'ADNm peuvent altérer les fonctions cérébrales, squelettiques et cardiaques, mais les effets sur le métabolisme et le remodelage des cellules osseuses humaines sont inconnus. Une étude récente d'une cohorte de jeunes individus indique que les maladies mitochondriales présentent un risque de fractures de fragilité osseuse.

Des études précliniques suggèrent que l'ATP et les ROS régulent le métabolisme osseux. Le nombre d'ADNm et l'activité mitochondriale augmentent pour soutenir la différenciation des cellules souches squelettiques humaines (mésenchymateuses) (hMSC) en OB matures formant des os. L'inhibition de l'activité mitochondriale ou l'augmentation des niveaux de ROS suppriment la différenciation OB. De même, les CO sont riches en mitochondries. Les cultures d'OC humaines démontrent que l'apport d'énergie pour la différenciation de l'OC de leurs progéniteurs est basé sur OXPHOS tandis que l'activité de résorption de l'OC repose sur la glycolyse.

De plus, de nouvelles preuves suggèrent que la plasticité métabolique, c'est-à-dire la régulation de la glycolyse, de l'OXPHOS et des niveaux de pyruvate, contribue à la régulation de la différenciation OB et OC.

L'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-bêta (RANKL) sécrété par les OB active la résorption de l'OC. Chez la souris, la stimulation RANKL des progéniteurs OC de la moelle osseuse augmente les niveaux intracellulaires de ROS, ce qui stimule la différenciation OC et la résorption osseuse in vitro. En outre, les ROS inhibent la voie de signalisation de type sans ailes (Wnt) avec une atténuation de l'ostéoblastogenèse et une diminution de la formation osseuse.

De plus, les souris présentant des mutations dans le domaine de lecture d'épreuves codées par l'ADNn de l'ADNm polymérase POLG (PolgA-/-) accumulent des mutations de l'ADNm et présentent un phénotype de vieillissement prématuré, notamment une faible masse osseuse. En outre, une déficience du facteur de transcription mitochondrial codé par ADNn (TFAM) provoque un épuisement de l'ATP, et les souris avec des OC déficients en TFAM ont une activité OC accrue et une résorption osseuse augmentée. En face, la perte globale de NADH (nicotinamide-adénine dinucléotide) ubiquinone oxydoréductase Fe-S protéine 4 (NDUFS4) une sous-unité du complexe RC 1 altère la résorption osseuse, et les souris (ndufs4-/-) présentent une augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) et un phénotype osseux apparent d'ostéopétrose.

L'objectif est d'étudier le phénotype des cellules osseuses chez les patients atteints d'une maladie mitochondriale rare Porteurs de MT-TL1 m.3243A>G (MIM : 590050). assemblage du complexe RC avec une production secondaire d'ATP altérée. Le phénotype est en partie associé à la charge de mutation m.3243A>G, c'est-à-dire au niveau d'hétéroplasmie (pourcentage de m.3243A>G / ADNm de type sauvage). Le groupe d'étude comprend également des porteurs de mutations dans le code nucléaire POLG (MIM : 174763) et TWNK (MIM : 606075).

Hypothèse : Une fonction mitochondriale altérée affecte la différenciation, le métabolisme et l'activité des cellules osseuses humaines, entraînant une formation osseuse altérée et une fragilité osseuse.

Objectif : Déterminer si les porteurs de mutations mitochondriales héréditaires, c'est-à-dire un dysfonctionnement mitochondrial, une déplétion d'ATP et une augmentation secondaire des ROS, entraînent une modification :

1. Taux de différenciation OB in vitro, activité OB et formation osseuse.
2. Différenciation OC in vitro, activité OC et résorption osseuse globale plus élevée.
3. Changements in vivo dans la dynamique de la formation et de la résorption osseuse au niveau des tissus, tels qu'examinés dans les biopsies osseuses de la crête iliaque.

Conception, Participants et Méthodes : Étude cas-témoin transversale incluant des sujets (>18 ans) porteurs de l'une des mutations suivantes :

1. MT-TL1 m.3243A>G
2. Mutation POLG
3. TWNK

N = 10 cas avec chaque variante génétique pathogène et un nombre égal de témoins (n ​​= 30) appariés sur le sexe, l'âge et l'IMC.