Caractéristiques ultrastructurales des mitochondries dans les cardiomyocytes dans l'insuffisance cardiaque (MITOCH-HF)

Selon les concepts modernes, le dysfonctionnement mitochondrial peut être la base fondamentale du développement et de la progression de l'ICC, y compris chez les patients subissant une revascularisation myocardique. Les processus de fusion, de division et de mitophagie mitochondriales visent à maintenir l'homéostasie cellulaire. Une modification de l'équilibre de ces processus peut entraîner l'accumulation d'organites endommagés aux fonctions altérées. Chez les patients atteints d'ICC, les mitochondries dysfonctionnelles sont caractérisées par une dispersion de taille, une désorganisation des cristaux et des changements de localisation par rapport aux myofibrilles.

Dans le même temps, le sujet de l'influence du dysfonctionnement mitochondrial sur le pronostic et l'évolution clinique de l'ICC reste aujourd'hui discutable. L'étude directe des caractéristiques structurelles et fonctionnelles des mitochondries dans les cardiomyocytes humains est une tâche extrêmement difficile, et par conséquent, de telles études sont réalisées extrêmement rarement et sur des cohortes très limitées. Dans l'étude prévue, en raison de la longue durée du recrutement du matériel d'étude, l'ultrastructure des mitochondries dans une grande cohorte de patients, allant de 45 à 60 personnes, sera étudiée.

Le but de cette étude est d'étudier l'association du dysfonctionnement mitochondrial avec l'évolution clinique et les résultats de l'ICC d'étiologie ischémique, ainsi que d'évaluer le degré de conformité des critères indirects du dysfonctionnement mitochondrial avec les caractéristiques ultrastructurales directes des mitochondries dans les cardiomyocytes.

Cette étude de cohorte prospective monocentrique impliquera 45 à 60 patients. Les patients auront des échantillons de biopsie prélevés dans l'oreillette droite, ainsi que la collecte et la conservation du sang et de ses dérivés. La microscopie électronique d'échantillons myocardiques sera réalisée pour évaluer l'ultrastructure des mitochondries des cardiomyocytes. Les résultats d'une étude directe des mitochondries seront comparés à des signes indirects de dysfonctionnement mitochondrial : l'enregistrement du phénomène de lixiviation accrue des radiopharmaceutiques du myocarde, une augmentation du nombre de copies d'ADN mitochondrial et de la concentration de cytochrome C dans le sang, l'affiliation de l'ADN mitochondrial à l'haplogroupe K. Les résultats obtenus dans chacune des tâches de recherche auront une grande importance scientifique et un potentiel de publication.

Les résultats de l'étude seront obtenus en résolvant les tâches suivantes :

1. Étudier la signification clinique et pronostique de la dysfonction mitochondriale, confirmée par des méthodes d'investigation directes et indirectes, chez les patients atteints d'ICC avec athérosclérose sténosante des artères coronaires ayant subi une revascularisation myocardique chirurgicale dans l'étude de cohorte prospective ;
2. Étudier les caractéristiques ultrastructurales des mitochondries des cardiomyocytes de l'oreillette de l'oreillette droite à l'aide d'un microscope électronique à transmission JEM-1400 (JEOL, Japon) chez des patients atteints d'ICC avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite ou légèrement réduite (HFrEF, HFmrEF) et une athérosclérose sténosante de les artères coronaires ;
3. Évaluer les caractéristiques du génome mitochondrial, en particulier pour déterminer si l'ADN mitochondrial appartient à l'haplogroupe K, qui peut être associé à une adaptation altérée à l'hypoxie en raison de l'effet négatif du remplacement de la guanine sur l'adénine en position 9055 (G9055A) [Strauss KA et coll. La sévérité de la cardiomyopathie associée au déficit en translocateur 1 de l'adénine nucléotide est en corrélation avec l'haplogroupe d'ADNmt. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb 26;110(9):3453-8. doi : 10.1073/pnas.1300690110] et sa relation avec le pronostic de la maladie et l'ultrastructure des mitochondries selon la microscopie électronique ;
4. Étudier l'association du nombre de copies d'ADN mitochondrial dans le plasma sanguin avec des signes ultrastructuraux de dysfonctionnement mitochondrial dans le CMC ;
5. Évaluer le contenu du marqueur biochimique des dommages mitochondriaux - cytochrome C dans le sérum sanguin des patients atteints d'ICC et identifier la corrélation de sa concentration avec la gravité des changements structurels et fonctionnels dans les mitochondries ;
6. Évaluer l'importance du phénomène de lixiviation accrue du radiopharmaceutique Tc99-MIBI du myocarde et déterminer le degré de corrélation du taux de lixiviation du Tc99-MIBI avec l'état ultrastructural des mitochondries, ainsi qu'avec l'évolution clinique et pronostic de l'ICC ;
7. Calculer les paramètres statistiques (sensibilité, spécificité, degré de concordance) pour chacun des signes indirects de dysfonctionnement mitochondrial et leur totalité dans le diagnostic des troubles de l'ultrastructure mitochondriale selon les données de microscopie électronique et la prédiction de l'évolution clinique et des résultats de CHF chez les patients subissant une chirurgie revascularisation myocardique.

Ainsi, il est prévu de prouver pour la première fois au monde l'association des signes ultrastructuraux directs de dysfonctionnement mitochondrial avec l'évolution clinique et les résultats de l'ICC chez les patients ayant subi une revascularisation myocardique chirurgicale. Pour la première fois au monde, le degré de conformité des signes indirects disponibles de dysfonctionnement mitochondrial avec le véritable état ultrastructural des mitochondries sera présenté, avec l'inclusion de 45 à 60 patients dans l'étude. Sur la base des résultats de l'étude, un paramètre ou un ensemble de paramètres sera proposé qui sera le plus associé à l'évolution clinique de la maladie et aux résultats chez les patients atteints d'ICC d'étiologie ischémique.

Les résultats obtenus auront une signification et une importance scientifiques de classe mondiale, tant pour la science médicale fondamentale que pour la mise en œuvre pratique des résultats.