Ultrastrukturelle kjennetegn ved mitokondrier i kardiomyocytter ved hjertesvikt (MITOCH-HF)

I følge moderne konsepter kan mitokondriell dysfunksjon være det grunnleggende grunnlaget for utvikling og progresjon av CHF, inkludert hos pasienter som gjennomgår myokardrevaskularisering. Prosessene med mitokondriell fusjon, deling og mitofagi er rettet mot å opprettholde cellulær homeostase. En endring i balansen mellom disse prosessene kan føre til akkumulering av skadede organeller med nedsatt funksjon. Hos pasienter med CHF er dysfunksjonelle mitokondrier preget av størrelsesspredning, krisedesorganisering og lokaliseringsendringer i forhold til myofibriller.

Samtidig er temaet om påvirkning av mitokondriell dysfunksjon på prognosen og det kliniske forløpet av CHF fortsatt diskutabelt i dag. Direkte studier av de strukturelle og funksjonelle egenskapene til mitokondrier i humane kardiomyocytter er en ekstremt vanskelig oppgave, og derfor utføres slike studier ekstremt sjelden og på svært begrensede kohorter. I den planlagte studien, på grunn av den lange tiden for rekruttering av studiemateriell, vil ultrastrukturen til mitokondrier i en stor gruppe pasienter, fra 45 til 60 personer, bli studert.

Målet med denne studien er å studere assosiasjonen av mitokondriell dysfunksjon med det kliniske forløpet og resultatene av CHF av iskemisk etiologi, samt å vurdere graden av samsvar mellom indirekte kriterier for mitokondriell dysfunksjon med direkte ultrastrukturelle karakteristikker av mitokondrier i kardiomyocytter.

Denne enkeltsenter prospektive kohortstudien vil involvere 45-60 pasienter. Pasientene vil få tatt biopsiprøver fra høyre aurikkel, samt blodprøvetaking og -konservering og dets derivater. Elektronmikroskopi av myokardprøver vil bli utført for å vurdere ultrastrukturen til mitokondrier av kardiomyocytter. Resultatene av en direkte studie av mitokondrier vil bli sammenlignet med indirekte tegn på mitokondriell dysfunksjon: registrering av fenomenet økt utlekking av radiofarmasøytika fra myokardiet, en økning i antall kopier av mitokondrielt DNA og konsentrasjonen av cytokrom C i blod, tilknytningen av mitokondrielt DNA til haplogruppe K. Resultatene som oppnås i hver av forskningsoppgavene vil ha høy vitenskapelig betydning og publiseringspotensial.

Resultatene av studien vil bli oppnådd ved å løse følgende oppgaver:

1. For å undersøke den kliniske og prognostiske betydningen av mitokondriell dysfunksjon, bekreftet av direkte og indirekte undersøkelsesmetoder, hos pasienter med CHF med stenoserende aterosklerose i koronararteriene som gjennomgikk kirurgisk myokardiell revaskularisering i den prospektive kohortstudien;
2. For å studere ultrastrukturelle karakteristikker av mitokondrier av kardiomyocytter fra aurikkelen i høyre atrium ved hjelp av et transmisjonselektronmikroskop JEM-1400 (JEOL, Japan) hos pasienter med CHF med redusert eller lett redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (HFrEF, HFmrEF) og stenoserende aterosklerose av koronararteriene;
3. For å evaluere egenskapene til mitokondrielt genom, spesielt for å bestemme om mitokondrielt DNA tilhører haplogruppe K, som kan være assosiert med nedsatt tilpasning til hypoksi på grunn av den negative effekten av guanin-erstatning på adenin i posisjon 9055 (G9055A) [Strauss K.A. et al. Alvorlighetsgraden av kardiomyopati assosiert med adenin-nukleotidtranslokator-1-mangel korrelerer med mtDNA-haplogruppe. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb 26;110(9):3453-8. doi: 10.1073/pnas.1300690110] og dets forhold til prognosen for sykdommen og ultrastrukturen til mitokondrier i henhold til elektronmikroskopi;
4. For å studere sammenhengen mellom antall kopier av mitokondrielt DNA i blodplasma med ultrastrukturelle tegn på mitokondriell dysfunksjon i CMC;
5. For å evaluere innholdet av den biokjemiske markøren for mitokondriell skade - cytokrom C i blodserumet til pasienter med CHF og for å identifisere korrelasjonen av dens konsentrasjon med alvorlighetsgraden av strukturelle og funksjonelle endringer i mitokondrier;
6. For å vurdere betydningen av fenomenet forsterket utvasking av det radiofarmasøytiske Tc99-MIBI fra myokardiet og for å bestemme graden av korrelasjon mellom utvaskingshastigheten av Tc99-MIBI med den ultrastrukturelle tilstanden til mitokondrier, så vel som med det kliniske forløpet og prognose for CHF;
7. Beregn statistiske parametere (sensitivitet, spesifisitet, grad av konkordans) for hvert av de indirekte tegnene på mitokondriell dysfunksjon og deres helhet ved diagnostisering av mitokondrielle ultrastrukturforstyrrelser i henhold til elektronmikroskopidata og prediksjon av det kliniske forløpet og utfallene av CHF hos pasienter som gjennomgår kirurgi. myokard revaskularisering.

Dermed er det planlagt å bevise for første gang i verden assosiasjonen av direkte ultrastrukturelle tegn på mitokondriell dysfunksjon med det kliniske forløpet og resultatene av CHF hos pasienter som gjennomgikk kirurgisk myokardiell revaskularisering. For første gang i verden vil graden av samsvar mellom tilgjengelige indirekte tegn på mitokondriell dysfunksjon med den sanne ultrastrukturelle tilstanden til mitokondrier bli presentert, med inkludering av 45-60 pasienter i studien. Basert på resultatene av studien vil det foreslås en parameter eller et sett med parametere som vil være mest assosiert med det kliniske sykdomsforløpet og utfallet hos pasienter med CHF av iskemisk etiologi.

Resultatene som oppnås vil ha høy vitenskapelig betydning og betydning i verdensklasse, både for grunnleggende medisinsk vitenskap og for den praktiske implementeringen av resultatene.