Ultrastrukturelle Eigenschaften von Mitochondrien in Kardiomyozyten bei Herzinsuffizienz (MITOCH-HF)

Nach modernen Konzepten kann eine mitochondriale Dysfunktion die grundlegende Grundlage für die Entwicklung und das Fortschreiten von CHF sein, einschließlich bei Patienten, die sich einer myokardialen Revaskularisierung unterziehen. Die Prozesse der mitochondrialen Fusion, Teilung und Mitophagie zielen darauf ab, die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten. Eine Veränderung des Gleichgewichts dieser Prozesse kann zur Anhäufung geschädigter Organellen mit eingeschränkter Funktion führen. Bei Patienten mit CHF sind dysfunktionale Mitochondrien durch Größenstreuung, Kristalldesorganisation und Lokalisierungsänderungen relativ zu Myofibrillen gekennzeichnet.

Gleichzeitig bleibt das Thema des Einflusses der mitochondrialen Dysfunktion auf die Prognose und den klinischen Verlauf von CHF bis heute umstritten. Die direkte Untersuchung der strukturellen und funktionellen Merkmale von Mitochondrien in menschlichen Kardiomyozyten ist eine äußerst schwierige Aufgabe, und daher werden solche Studien äußerst selten und an sehr begrenzten Kohorten durchgeführt. In der geplanten Studie wird aufgrund der langen Zeit der Rekrutierung des Studienmaterials die Ultrastruktur der Mitochondrien in einer großen Patientenkohorte von 45 bis 60 Personen untersucht.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Assoziation der mitochondrialen Dysfunktion mit dem klinischen Verlauf und den Ergebnissen von CHF ischämischer Ätiologie zu untersuchen sowie den Grad der Übereinstimmung indirekter Kriterien der mitochondrialen Dysfunktion mit direkten ultrastrukturellen Eigenschaften von Mitochondrien in Kardiomyozyten zu bewerten.

An dieser monozentrischen prospektiven Kohortenstudie werden 45-60 Patienten teilnehmen. Den Patienten werden Biopsieproben aus der rechten Ohrmuschel entnommen, sowie Blutentnahme und -konservierung und seine Derivate. Elektronenmikroskopie von myokardialen Proben wird durchgeführt, um die Ultrastruktur der Mitochondrien von Kardiomyozyten zu beurteilen. Die Ergebnisse einer direkten Untersuchung von Mitochondrien werden mit indirekten Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion verglichen: die Registrierung des Phänomens einer erhöhten Auslaugung von Radiopharmaka aus dem Myokard, eine Erhöhung der Kopienzahl der mitochondrialen DNA und der Konzentration von Cytochrom C im Blut, die Zugehörigkeit der mitochondrialen DNA zur Haplogruppe K. Die in den einzelnen Forschungsaufgaben erzielten Ergebnisse haben eine hohe wissenschaftliche Bedeutung und Veröffentlichungspotential.

Die Ergebnisse der Studie werden durch Lösen der folgenden Aufgaben erzielt:

1. Untersuchung der klinischen und prognostischen Bedeutung der mitochondrialen Dysfunktion, bestätigt durch direkte und indirekte Untersuchungsmethoden, bei Patienten mit CHF mit stenosierender Atherosklerose der Koronararterien, die sich in der prospektiven Kohortenstudie einer chirurgischen myokardialen Revaskularisation unterzogen haben;
2. Untersuchung der ultrastrukturellen Eigenschaften von Mitochondrien von Kardiomyozyten aus der Ohrmuschel des rechten Vorhofs unter Verwendung eines Transmissionselektronenmikroskops JEM-1400 (JEOL, Japan) bei Patienten mit CHF mit reduzierter oder leicht reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF, HFmrEF) und stenosierender Atherosklerose die Koronararterien;
3. Um die Merkmale des mitochondrialen Genoms zu bewerten, insbesondere um zu bestimmen, ob die mitochondriale DNA zur Haplogruppe K gehört, die möglicherweise mit einer beeinträchtigten Anpassung an Hypoxie aufgrund der negativen Wirkung des Guanin-Ersatzes auf Adenin an Position 9055 (G9055A) verbunden ist [Strauss KA et al. Der Schweregrad der Kardiomyopathie im Zusammenhang mit einem Adenin-Nukleotid-Translokator-1-Mangel korreliert mit der mtDNA-Haplogruppe. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Feb 26;110(9):3453-8. doi: 10.1073/pnas.1300690110] und ihr Zusammenhang mit der Prognose der Erkrankung und der Ultrastruktur der Mitochondrien laut Elektronenmikroskopie;
4. Es sollte der Zusammenhang zwischen der Kopienzahl der mitochondrialen DNA im Blutplasma und ultrastrukturellen Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion bei CMC untersucht werden;
5. Bewertung des Inhalts des biochemischen Markers für mitochondriale Schäden - Cytochrom C im Blutserum von Patienten mit CHF und Identifizierung der Korrelation seiner Konzentration mit der Schwere struktureller und funktioneller Veränderungen in Mitochondrien;
6. Bewertung der Signifikanz des Phänomens der verstärkten Auswaschung des Radiopharmakons Tc99-MIBI aus dem Myokard und Bestimmung des Grades der Korrelation der Auslaugungsrate von Tc99-MIBI mit dem ultrastrukturellen Zustand der Mitochondrien sowie mit dem klinischen Verlauf und Prognose von CHF;
7. Berechnen Sie statistische Parameter (Sensitivität, Spezifität, Konkordanzgrad) für jedes der indirekten Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion und deren Gesamtheit bei der Diagnose von mitochondrialen Ultrastrukturstörungen gemäß elektronenmikroskopischen Daten und Vorhersage des klinischen Verlaufs und der Ergebnisse von CHF bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen myokardiale Revaskularisation.

Es ist daher geplant, weltweit zum ersten Mal die Assoziation von direkten ultrastrukturellen Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion mit dem klinischen Verlauf und den Ergebnissen von CHF bei Patienten nachzuweisen, die sich einer chirurgischen myokardialen Revaskularisation unterzogen haben. Zum ersten Mal weltweit wird der Grad der Übereinstimmung verfügbarer indirekter Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion mit dem wahren ultrastrukturellen Zustand der Mitochondrien unter Einbeziehung von 45-60 Patienten in die Studie präsentiert. Basierend auf den Ergebnissen der Studie wird ein Parameter oder eine Reihe von Parametern vorgeschlagen, die am besten mit dem klinischen Verlauf der Krankheit und dem Ausgang bei Patienten mit CHF ischämischer Ätiologie in Verbindung gebracht werden.

Die erzielten Ergebnisse werden von hoher wissenschaftlicher Bedeutung und Bedeutung von Weltrang sein, sowohl für die medizinische Grundlagenwissenschaft als auch für die praktische Umsetzung der Ergebnisse.