Effet d'une boisson polyphénolique chez des volontaires sains (PB)

La consommation accrue d'aliments riches en glucides, transformés et non fibreux augmente le risque d'obésité et par conséquent le développement du diabète sucré de type 2 (DM2); par conséquent, l'une des approches dans la prévention et le traitement de ces maladies a été axée sur la gestion et la réduction du taux d'absorption et du métabolisme des glucides. La DM2 est le résultat d'une résistance chronique à l'insuline et d'une perte de masse et de fonction des cellules ß pancréatiques, qui peuvent être causées par une glucotoxicité et une lipotoxicité conduisant à l'apoptose et au dysfonctionnement de ces cellules ; la recherche de thérapies alternatives a concentré la recherche sur les composés secondaires du métabolisme des plantes, en particulier les polyphénols (flavonoïdes), qui ont montré des effets positifs sur la réduction postprandiale de la glycémie (2). Les polyphénols, définis comme des métabolites secondaires produits par les plantes, peuvent être trouvés dans les fleurs, les légumes et les fruits ; ils sont générés comme un mécanisme de défense contre le stress, le froid et les rayons UV, entre autres facteurs. Les polyphénols sont classés en deux grands groupes : 1) les flavonoïdes et 2) les non-flavonoïdes. Un cycle aromatique avec un groupe hydroxyle caractérise la structure des polyphénols.

La consommation de polyphénols dans le monde est très variable ; il a été rapporté qu'en France, la consommation moyenne se situe entre 283 et 1000 mg/jour ; en Espagne, entre 500 et 1000 mg/jour ; en Italie, il est proche de 700 mg/jour, et en Corée du Sud une moyenne de 320 mg/jour, entre autres. La variété des régimes alimentaires dans le monde dépendra de la quantité totale de polyphénols consommés quotidiennement. La consommation d'anthocyanes a été associée à la prévention et à la gestion de la DM2 en protégeant contre l'oxydation des cellules bêta pancréatiques, en diminuant les enzymes de digestion des glucides et en inhibant les produits de glycation avancés. Au fil du temps, les polyphénols ont été étudiés dans plusieurs modèles expérimentaux et essais cliniques, contribuant à la connaissance de leur application en tant qu'agents préventifs potentiels et dans le traitement des maladies chroniques non transmissibles.

L'un des composés essentiels dans cette preuve est l'acide gallique; ce polyphénol se trouve dans les légumes, les fruits, le thé et le vin rouge ; des activités biologiques importantes ont été rapportées dans des modèles murins de maladies métaboliques telles que la DM2, en plus de la régulation du récepteur de prolifération des peroxysomes (PPAR) dans le foie, les muscles et le tissu adipeux ; ayant un impact sur la réduction de la glycémie. De plus, des études in vitro ont documenté une activité inhibitrice cruciale des enzymes glycogène phosphorylase, qui participe à la régulation du métabolisme du glycogène ; une stratégie qui pourrait être utilisée comme agent antihyperglycémiant, et une autre méthode pourrait se concentrer sur la réduction de l'enzyme alpha-glucosidase, qui participe en réduisant l'absorption des glucides au niveau intestinal.

L'étude d'un autre flavonoïde présent dans les tomates, les tubercules, les oranges, les pommes, le thé vert et noir, les pommes de terre et dans des plantes telles que Vachellia farnesiana a été la quercétine ; ce composant est principalement absorbé dans l'intestin avec une faible intensité dans la veine porte. Chez les sujets atteints de DM2, ce composé a montré une diminution des pics de glucose sérique après l'administration d'une dose unique de 200 mg de quercétine, un phénomène qui s'est prolongé pendant les trois heures de suivi de la glycémie par rapport au groupe placebo. Une méta-analyse a rapporté que l'administration orale de quercétine> 500 mg / jour pendant huit semaines diminuait la concentration de glucose plasmatique à jeun chez les patients atteints du syndrome métabolique. Dans un autre essai, la quercétine a été administrée pendant huit semaines à raison de 250 mg/jour chez des patients atteints de DM2, diminuant significativement les taux de LDL et augmentant la capacité antioxydante totale. Cependant, il n'a montré aucun changement de la glycémie par rapport à un groupe placebo, ce qui suggère que la dose était insuffisante. D'autres composés identifiés comme ayant des effets antihyperglycémiants sont les acides caféique, gallique, férulique et vanillique, les flavones (rutine) et les flavanones (naringénine).

L'absorption du glucose dans les tissus périphériques peut être affectée par la présence de composés polyphénoliques à travers différents effets tels que : 1) l'inhibition des enzymes digestives monoglycérides (alpha-amylase et alpha-glucosidase), ces enzymes digestives diminueront l'absorption du glucose et 2) la réduction du glucose absorption par inhibition des transporteurs de glucose dépendants du sodium 1 (SGLT1) et 2 (SGLT2) situés dans les tubules proximaux du rein, 3) en plus de la stimulation de la sécrétion d'insuline et de la protection des cellules bêta-pancréatiques 4) et enfin par l'inhibition de les transporteurs SGLT2 situés non seulement dans les tubules rénaux ; mais aussi dans d'autres tissus.

L'évaluation de la sécurité de la consommation de polyphénols est essentielle, de sorte que les résultats ou les antécédents disponibles à la fois in vitro et in vivo sont pris en compte. Les polyphénols ont différentes fonctions physiologiques ; il est nécessaire d'évaluer la sécurité de l'administration; les preuves de toxicité aiguë et de toxicité clinique sont présentées en tenant compte des tests biochimiques tels que les tests de la fonction hépatique et de la fonction rénale. Certains suppléments de perte de poids administrés sous forme d'extraits de plantes ont été associés à des lésions hépatiques aiguës. Son composant principal est l'acide hydroxycitrique; certains cas rapportent une élévation des transaminases et de la bilirubine totale.

Les résultats qui ont été générés dans les études précliniques par l'équipe de recherche de l'INCMNSZ ont facilité le calcul pour déterminer une dose initiale à évaluer dans la phase clinique suivante chez l'homme ; il est nécessaire d'effectuer l'analyse transférée de la souris à l'homme calculée par la formule de "dose transférée basée sur la surface corporelle (BSA)", en tenant compte à la fois du poids et de la taille d'un individu moyen pesant 60 kg. Une dose initiale de 1,2 mg/kg d'extrait de VF a été calculée pour le test ; Reagan-Shaw et ses collègues ont décrit en détail la méthodologie de calcul. Cependant, la dose moyenne estimée doit être ajustée en utilisant les valeurs individuelles de poids et de taille de chaque participant pour déterminer la surface du corps BSA.

Cette étude clinique de phase I est basée sur les tests précliniques effectués par l'équipe de l'INCMNSZ pour déterminer les niveaux sans effet indésirable observé (NOAEL), où la dose transférée de la souris à l'homme ; était basé sur les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA) en 2005, où les équations de conversion souris-humain sont utilisées; il est également recommandé d'utiliser la valeur de la surface corporelle pour calculer la dose équivalente humaine (HED, Human Equivalent Dose) proposée par Nair et Jacob en 2016. En ce sens, dans le cadre de la recherche développement d'alternatives alimentaires pour atténuer les altérations métaboliques de l'obésité à partir des fruits de la FV chez les souris mâles C57BL6, nous avons établi qu'une dose de 10 mg/kg de poids de souris pouvait être transférée, pour des études précliniques , comme cette proposition.

Le maintien de l'homéostasie du glucose est de la plus haute importance physiologique et est régi par un contrôle hormonal strict. Le dysfonctionnement de ces hormones peut déclencher différentes altérations, telles que des troubles de l'homéostasie énergétique qui comprennent l'obésité, l'hyperglycémie et l'intolérance au glucose qui déclenchent des maladies telles que la DM2. L'influence des polyphénols sur la biodisponibilité des macronutriments joue un rôle important. Il a été rapporté qu'ils peuvent former des complexes avec des polysaccharides affectant la réponse insulinémique et glycémique et augmentant l'excrétion d'azote et de graisse dans les matières fécales ; ils peuvent également supprimer la libération de glucose par le foie et améliorer l'absorption du glucose dans les tissus périphériques. Les flavonoïdes présents dans les légumes ou les plantes se retrouvent sous forme de glycosides. Ces glycosides sont hydrolysés par une enzyme du groupe des ß-glucosidases (lactase phlorizine hydrolase) située en bordure en brosse de l'intestin grêle, laissant libre le glycoside flavonoïde ; ceux-ci peuvent ensuite traverser la membrane cellulaire par diffusion passive ou peuvent être absorbés intacts par les transporteurs de glucose dépendants du sodium SGLT1. Le métabolisme des polyphénols commence dans la lumière intestinale ; ils sont déconjugués par la lactase phloridzine hydrolase, puis le flavonoïde est conjugué par les uridine diphosphate glucuronyl transférases, et les conjugués sont réexportés dans la lumière ou le sang par divers transporteurs. De plus, les métabolites peuvent être transportés dans les hépatocytes via divers transporteurs d'absorption, puis renvoyés dans le système circulatoire. Alternativement, ils peuvent être déconjugués intracellulairement par des enzymes telles que la β-glucuronidase et excrétés par le rein. Cela implique l'absorption des transporteurs dans les cellules tubulaires proximales et l'excrétion dans l'urine. Cependant, ces transformations dépendent des conditions de chaque individu ; certains sont augmentés dans les processus inflammatoires. Il est essentiel de mentionner que bien que les études précliniques du FV ne montrent aucun effet indésirable, l'évaluation de sa sécurité dans les essais cliniques pour une application clinique ultérieure est essentielle. La plupart des études cliniques commencent sans explorer les éventuels effets toxiques de la consommation de polyphénols. Il a été démontré que les composés d'épigallocatéchine ont une action prooxydante potentielle qui peut avoir des implications concernant la toxicité et suggère que des recherches supplémentaires sur la toxicité hépatique et rénale devraient être effectuées. Il existe plusieurs rapports de cas récents d'hépatotoxicité liés à la consommation de fortes doses de compléments alimentaires à base de thé. Dans presque tous les cas (huit sur neuf), les patients présentaient des taux sériques élevés d'alanine aminotransférase et de bilirubine. Dans deux des neuf points, une inflammation périportale et portale a été observée. Tous les cas ont été résolus après l'arrêt de la supplémentation. Il a été proposé que la toxicité hépatique et rénale soit associée à la biodisponibilité du composé. Des études humaines récentes ont montré que le jeûne augmente la biodisponibilité de certains polyphénols, comme l'épigallocatéchine. Bien qu'il n'y ait aucun rapport de toxicité chez les volontaires dans les études d'intervention, une surveillance attentive de la fonction hépatique et rénale est nécessaire jusqu'à ce que le risque d'événements toxiques associés aux catéchines du thé chez l'homme soit établi.

Vachellia farnesiana (VF) est un arbuste de la famille des Fabacées ; il est distribué dans les régions arides, semi-arides et tropicales du Mexique et du monde entier ; sa reproduction maximale est dans la saison d'hiver. Ses fruits sont adhésifs et impairs, et ses huiles essentielles sont utilisées comme colorants. Parmi les utilisations les plus remarquables figurent la ressource fourragère et l'effet anti-inflammatoire médicinal, l'inhibition avec un extrait éthanolique de Vibrio cholera et anti-ulcératif, entre autres effets. De plus, ses fruits ont été utilisés comme stratégies d'alimentation non conventionnelles pour les chèvres afin de transférer des composés phénoliques à activité antioxydante pour améliorer la qualité des produits animaux (lait et fromage). En 2020, la supplémentation dans un modèle murin induit l'obésité, où l'incorporation de lait de chèvre a mis en évidence une augmentation de la dépense énergétique et du volume d'oxygène modifiant la composition corporelle de la souris, par rapport à un régime riche en graisses, a démontré un biotransfert de composés bioactifs à partir de VF présent dans le lait au modèle de souris. Auparavant, ce groupe de recherche avait évalué le pouvoir antioxydant et anti-inflammatoire de différents extraits de polyphénols de cette ressource végétale. De plus, plusieurs composés phénoliques présents dans les feuilles, les tiges, l'écorce, les fleurs, les racines et les fruits de VF ont été décrits, tels que l'acide gallique, la quercétine, le gallate de méthyle, la myricétine, la naringénine, l'acide férulique, le kaempférol, entre autres.

Parmi les polyphénols uniques des fruits VF, on trouve l'acide gallique, la quercétine et l'épicatéchine. Des études antérieures ont décrit l'effet de ces composés dans l'inhibition de l'activité enzymatique, qui pourrait être utilisée comme alternative pour contrôler les niveaux de glucose sanguin postprandiaux et ainsi réduire le risque et l'incidence de la DM2. En 1989, Wadood et ses collaborateurs ont testé l'effet de la supplémentation en poudre de graines d'Acacia en utilisant un modèle animal (lapins), démontrant qu'une dose de 2,3 et 4 g/kg réduisait significativement la glycémie ; dans cet essai, un stimulant de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas (sulfonylurée) a été utilisé comme contrôle positif.

Ogawa et ses collaborateurs avaient récemment mené des essais cliniques, rapportant dans différents rapports scientifiques, où l'effet de la consommation d'un extrait polyphénolique d'A. meani pendant une période initiale de 4 à 8 semaines d'administration ; et plus tard dans un essai ultérieur pour prolonger le temps d'administration jusqu'à 12 semaines ; rapportant une réponse essentielle sur la glycémie chez les patients intolérants au glucose, améliorant la courbe de glycémie orale en 90 et 120 minutes, étant beaucoup plus pertinents les résultats lorsque la période de consommation de l'extrait a été prolongée jusqu'à 12 semaines ; où les niveaux de glucose à jeun ont diminué, concernant le groupe témoin, cet effet étant significatif avec la réduction des histoires d'hémoglobine glycosylée ; sans la présence d'aucun effet indésirable. Il est essentiel de préciser que le premier essai (avec 4 à 8 semaines d'intervention) utilisait une concentration de 250 mg d'extrait polyphénolique par gélule et administrait quatre gélules/jour/personne (1 000 mg/j). Pour la seconde intervention, l'essai (12 semaines) ; étant la concentration de polyphénols par capsule était très similaire au test précédent (245 mg/capsule), mais cette fois six capsules (1470 mg/j) par jour ont été administrées à chaque participant.

Questions de recherche:

1. La dose de 1,2 mg/kg de l'extrait polyphénolique de Vachellia farnesiana réduira-t-elle la valeur moyenne de l'aire sous la courbe de réponse glycémique de sujets volontaires sains concernant un groupe témoin ?
2. La dose de 1,2 mg/kg de l'extrait polyphénolique de Vachellia farnesiana affectera-t-elle les valeurs moyennes des enzymes hépatiques sériques et du biomarqueur urinaire KIM-1 chez des sujets sains volontaires par rapport à un groupe témoin ?