Effekten av en polyfenolisk dryck hos friska frivilliga (PB)

Den ökade konsumtionen av kolhydratrik, bearbetad och fiberfri mat ökar risken för fetma och följaktligen utvecklingen av typ 2-diabetes mellitus (DM2); därför har ett av tillvägagångssätten för förebyggande och behandling av dessa sjukdomar varit fokuserat på hantering och minskning av absorptionshastigheten och metabolismen av kolhydrater. DM2 är resultatet av kronisk insulinresistens och förlust av pankreatisk ß-cellsmassa och funktion, vilket kan orsakas av glukotoxicitet och lipotoxicitet som leder till apoptos och dysfunktion av dessa celler; sökandet efter alternativa terapier har fokuserat forskning på sekundära föreningar från växtmetabolism, särskilt polyfenoler (flavonoider), som har visat positiva effekter på postprandial blodsockerminskning (2). Polyfenoler, definierade som sekundära metaboliter som produceras av växter, kan hittas i blommor, grönsaker och frukter; de genereras som en försvarsmekanism mot bland annat stress, kyla och UV-strålning. Polyfenoler delas in i två stora grupper: 1) flavonoider och 2) icke-flavonoider. En aromatisk ring med en hydroxylgrupp kännetecknar strukturen hos polyfenoler.

Konsumtionen av polyfenoler runt om i världen är mycket varierande; det har rapporterats att den genomsnittliga konsumtionen i Frankrike är mellan 283 och 1000 mg/dag; i Spanien, mellan 500 och 1000 mg/dag; i Italien är det nära 700 mg/dag, och i Sydkorea i genomsnitt 320 mg/dag, bl.a. Mångfalden av kostmönster över hela världen kommer att bero på den totala mängden polyfenoler som konsumeras dagligen. Konsumtionen av antocyaniner har associerats med att förebygga och hantera DM2 genom att skydda mot pankreatisk betacellsoxidation, minska kolhydratsmältningsenzymer och hämma avancerade glykeringsprodukter. Med tiden har polyfenoler undersökts i flera experimentella modeller och kliniska prövningar, vilket bidragit till kunskapen om deras användning som potentiella förebyggande medel och vid behandling av kroniska icke-smittsamma sjukdomar.

En av de väsentliga föreningarna i detta bevis är gallsyra; denna polyfenol finns i grönsaker, frukt, te och rött vin; viktiga biologiska aktiviteter har rapporterats i murina modeller för metabola sjukdomar såsom DM2, förutom regleringen av peroxisomproliferationsreceptorn (PPAR) i lever, muskel och fettvävnad; påverkar minskningen av serumglukos. Vidare har in vitro-studier dokumenterat en avgörande hämmande aktivitet av glykogenfosforylasenzymer, som deltar i regleringen av glykogenmetabolismen; en strategi som skulle kunna användas som ett antihyperglykemiskt medel, och en annan metod skulle kunna fokusera på reduktion av alfa-glukosidasenzymet, som deltar genom att minska kolhydratupptaget på tarmnivå.

Studiet av en annan flavonoid som finns i tomater, knölar, apelsiner, äpplen, grönt och svart te, potatis och i växter som Vachellia farnesiana har varit quercetin; denna komponent absorberas huvudsakligen i tarmen med låg intensitet i portvenen. Hos försökspersoner med DM2 visade denna förening en minskning av serumglukostopparna efter administrering av en engångsdos på 200 mg quercetin, ett fenomen som sträckte sig under de tre timmarna av uppföljning av glukoskoncentrationen jämfört med placebogruppen. En metaanalys rapporterade att oral administrering av quercetin >500 mg/dag under åtta veckor minskade fastande plasmaglukoskoncentration hos patienter med metabolt syndrom. I en annan studie administrerades quercetin i åtta veckor med 250 mg/dag till patienter med DM2, vilket signifikant minskade LDL-nivåerna och ökade den totala antioxidantkapaciteten. Den visade dock ingen förändring i plasmaglukos jämfört med en placebogrupp, vilket tyder på att dosen var otillräcklig. Andra föreningar som identifieras med antihyperglykemiska effekter är koffeinsyra, gallsyra, ferulsyra och vaniljsyra, flavoner (rutin) och flavanoner (naringenin).

Glukosupptag i perifera vävnader kan påverkas av närvaron av polyfenolföreningar genom olika effekter såsom: 1) hämning av monoglycerid matsmältningsenzymer (alfa-amylas och alfa-glukosidas), dessa matsmältningsenzymer kommer att minska glukosupptaget och 2) reduktion av glukos upptag genom hämning av natriumberoende glukostransportörer 1 (SGLT1) och 2 (SGLT2) lokaliserade i njurens proximala tubuli, 3) förutom stimulering av insulinutsöndring och skydd av beta-pankreatiska celler 4) och slutligen genom hämning av SGLT2-transportörer lokaliserade inte bara i njurtubuli; men även i andra vävnader.

Det är viktigt att utvärdera säkerheten för polyfenolkonsumtion, så fynden eller föregångare som finns tillgängliga både in vitro och in vivo beaktas. Polyfenoler har olika fysiologiska funktioner; det är nödvändigt att utvärdera säkerheten vid administration; bevis på akut toxicitet och klinisk toxicitet presenteras genom att överväga biokemiska tester såsom leverfunktions- och njurfunktionstester. Vissa viktminskningstillskott som ges som växtextrakt har varit relaterade till akut leverskada. Dess huvudkomponent är hydroxicitronsyra; vissa fall rapporterar en förhöjning av transaminaser och totalt bilirubin.

Resultaten som har genererats i prekliniska studier av INCMNSZ-forskargruppen underlättade beräkningen för att fastställa en initial dos som skulle utvärderas i följande kliniska fas hos människor; det är nödvändigt att utföra analysen överförd från mus till människa beräknad med formeln "överförd dos baserad på kroppsyta (BSA)," med hänsyn till både vikten och längden hos en genomsnittlig individ med 60 kg vikt. En initial dos på 1,2 mg/kg VF-extrakt beräknades för testning; Reagan-Shaw och medarbetare beskrev beräkningsmetoden utförligt. Den genomsnittliga uppskattade dosen bör dock justeras med hjälp av de individuella värdena för vikt och längd för varje deltagare för att bestämma ytan på BSA-kroppen.

Denna kliniska fas I-studie är baserad på de prekliniska tester som utförts av INCMNSZ-teamet för att bestämma No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAELs), där dosen överförs från mus till människa; baserades på rekommendationerna från Food and Drug Administration (FDA) 2005, där omvandlingsekvationerna för mus och människa används; det rekommenderas också att använda värdet på kroppsytan för att beräkna den mänskliga ekvivalentdosen (HED, Human Equivalent Dose) som Nair och Jacob föreslog 2016. I denna mening, som en del av forskningsutvecklingen av kostalternativ för att mildra de metaboliska förändringarna av fetma från frukterna av VF i C57BL6-möss av hankön, har vi fastställt att en dos på 10 mg/kg musvikt kan överföras, för prekliniska studier , som detta förslag.

Att upprätthålla glukoshomeostas är av största fysiologiska betydelse och styrs av strikt hormonell kontroll. Felfunktionen hos dessa hormoner kan utlösa olika förändringar, såsom energihomeostasstörningar som inkluderar fetma, hyperglykemi och glukosintolerans som utlöser sjukdomar som DM2. Inverkan av polyfenoler på biotillgängligheten av makronäringsämnen spelar en viktig roll. Det har rapporterats att de kan bilda komplex med polysackarider som påverkar det insulinemiska och glykemiska svaret och ökar utsöndringen av kväve och fett i fekalt material; de kan också undertrycka frisättningen av glukos från levern och förbättra glukosupptaget i perifera vävnader. Flavonoider som finns i grönsaker eller växter finns i form av glykosider. Dessa glykosider hydrolyseras av ett enzym av ß-glukosidasgruppen (laktasphlorizinhydrolas) beläget vid tunntarmens borstkant, vilket lämnar flavonoidglykosiden fri; dessa kan därefter gå genom cellmembranet genom passiv diffusion eller kan absorberas intakta genom de natriumberoende glukostransportörerna SGLT1. Metabolism av polyfenoler börjar i tarmens lumen; de dekonjugeras av laktaset floridzinhydrolas, sedan konjugeras flavonoiden av uridindifosfatglukuronyltransferaser, och konjugaten exporteras tillbaka till lumen eller blod av olika transportörer. Dessutom kan metaboliter transporteras in i hepatocyter via olika upptagstransportörer och sedan återföras till cirkulationssystemet. Alternativt kan de dekonjugeras intracellulärt av enzymer såsom β-glukuronidas och utsöndras via njuren. Detta innebär transportörers upptag i proximala tubulära celler och utsöndring i urinen. Ändå beror dessa omvandlingar på varje individs förutsättningar; vissa ökar i inflammatoriska processer. Det är viktigt att nämna att även om prekliniska studier av FV inte visar några negativa effekter, är det avgörande att utvärdera dess säkerhet i kliniska prövningar för efterföljande klinisk tillämpning. De flesta kliniska studier startar utan att utforska de möjliga toxiska effekterna av polyfenolkonsumtion. Epigallokatekinföreningar har visat sig ha en potentiell prooxiderande verkan som kan ha implikationer angående toxicitet och föreslår att ytterligare forskning om lever- och njurtoxicitet bör göras. Det finns flera nya fallrapporter om levertoxicitet relaterad till konsumtion av höga doser av tebaserade kosttillskott. I nästan alla fall (åtta av nio) hade patienterna förhöjda serumalaninaminotransferas- och bilirubinnivåer. I två av de nio punkterna observerades periportal- och portalinflammation. Alla fall löstes efter att tillskottet upphört. Lever- och njurtoxicitet har föreslagits vara associerad med substansens biotillgänglighet. Nyligen genomförda studier på människor har visat att fasta ökar biotillgängligheten för vissa polyfenoler, såsom epigallokakekin. Även om det inte finns några rapporter om toxicitet hos frivilliga i interventionsstudier, krävs noggrann övervakning av lever- och njurfunktion tills risken för toxiska händelser associerade med tekatekiner hos människor har fastställts.

Vachellia farnesiana (VF) är en buske av familjen Fabaceae; den är distribuerad i torra, halvtorra och tropiska områden i Mexiko och över hela världen; dess maximala reproduktion är under vintersäsongen. Dess frukter är bindemedel och udda, och dess eteriska oljor används som färgämnen. Bland de mest framstående användningsområdena är foderresursen och den medicinska antiinflammatoriska effekten, hämning med ett etanolextrakt av Vibrio kolera och antiulcerativa effekter bland annat. Dessutom har dess frukter använts som okonventionella utfodringsstrategier för getter för att överföra fenolföreningar med antioxidantaktivitet för att förbättra kvaliteten på animaliska produkter (mjölk och ost). År 2020 inducerade tillskott i en murin modell fetma, där inkorporeringen av getmjölk visade en ökning av energiförbrukningen och syrevolymen som modifierade musens kroppssammansättning, jämfört med en diet med hög fetthalt, visade en bioöverföring av bioaktiva föreningar från VF förekommer i mjölken till musmodellen. Tidigare hade denna forskargrupp utvärderat antioxidant och antiinflammatorisk kraft hos olika polyfenolextrakt av denna växtresurs. Dessutom har flera fenoliska föreningar som finns i bladen, stjälkarna, barken, blommorna, rötter och frukter av VF beskrivits, såsom gallussyra, quercetin, metylgallat, myricetin, naringenin, ferulsyra, kaempferol, bland andra.

Bland de unika polyfenolerna i VF-frukter finns gallsyra, quercetin och epicatechin. Tidigare studier har beskrivit effekten av dessa föreningar för att hämma enzymaktivitet, vilket skulle kunna användas som ett alternativ för att kontrollera postprandiala blodsockernivåer och därmed minska risken och förekomsten av DM2. 1989 testade Wadood och medarbetare effekten av tillskott av akaciafröpulver med hjälp av en djurmodell (kaniner), vilket visade att en dos på 2,3 och 4 g/kg signifikant minskade blodsockernivåerna; i detta försök användes ett stimulerande medel för insulinutsöndring av betacellerna i bukspottkörteln (sulfonylurea) som en positiv kontroll.

Ogawa och medarbetare hade nyligen genomfört kliniska prövningar, rapporterade i olika vetenskapliga rapporter, där effekten av konsumtionen av ett polyfenolextrakt av A. betyder under en initial period av 4 till 8 veckors administrering; och senare i en efterföljande prövning för att förlänga administreringstiden upp till 12 veckor; rapportering av ett väsentligt svar på glykemi hos patienter med glukosintolerans, förbättring av den orala glukoskurvan på 90 och 120 minuter, vilket är mycket mer relevant när konsumtionsperioden av extraktet förlängdes upp till 12 veckor; där nivåerna av glukos vid fasta minskade, vad gäller kontrollgruppen, vilket är denna effekt signifikant med minskningen av berättelserna om glykosylerat hemoglobin; utan förekomst av några negativa effekter. Det är viktigt att påpeka att den första studien (med 4 till 8 veckors intervention) använde en koncentration av 250 mg polyfenolextrakt per kapsel och gav fyra kapslar/dag/person (1 000 mg/d). För den andra interventionen, försöket (12 veckor); att koncentrationen av polyfenoler per kapsel var mycket lik det tidigare testet (245 mg/kapsel), men denna gång administrerades sex kapslar (1470 mg/d) per dag till varje deltagare.

Forskningsfrågor:

1. Kommer dosen på 1,2 mg/kg av det polyfenoliska extraktet av Vachellia farnesiana att minska medelvärdet för området under den glykemiska responskurvan för friska frivilliga försökspersoner i en kontrollgrupp?
2. Kommer dosen på 1,2 mg/kg av polyfenolextraktet av Vachellia farnesiana att påverka medelvärdena av leverenzymer i serum och urinbiomarkör KIM-1 hos friska frivilliga försökspersoner i förhållande till en kontrollgrupp?