Polyfenolijuoman vaikutus terveisiin vapaaehtoisiin (PB)

Runsashiilihydraattisten, prosessoitujen ja kuituttomien elintarvikkeiden lisääntynyt kulutus lisää liikalihavuuden riskiä ja siten tyypin 2 diabeteksen (DM2) kehittymistä; siksi yksi lähestymistapoja näiden sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa on keskittynyt hiilihydraattien imeytymisnopeuden ja aineenvaihdunnan hallintaan ja vähentämiseen. DM2 on seurausta kroonisesta insuliiniresistenssistä ja haiman ß-solumassan ja toiminnan menetyksestä, joka voi johtua glukotoksisuudesta ja lipotoksisuudesta, mikä johtaa näiden solujen apoptoosiin ja toimintahäiriöihin; vaihtoehtoisten hoitomuotojen etsiminen on keskittynyt kasvien aineenvaihdunnan sekundaarisiin yhdisteisiin, erityisesti polyfenoleihin (flavonoideihin), joilla on ollut myönteisiä vaikutuksia aterian jälkeiseen verensokerin alenemiseen (2). Polyfenoleja, jotka määritellään kasvien tuottamiksi toissijaisiksi metaboliiteiksi, löytyy kukista, vihanneksista ja hedelmistä; ne syntyvät puolustusmekanismina stressiä, kylmyyttä ja UV-säteilyä vastaan ​​muun muassa. Polyfenolit luokitellaan kahteen suureen ryhmään: 1) flavonoidit ja 2) ei-flavonoidit. Aromaattinen rengas, jossa on hydroksyyliryhmä, luonnehtii polyfenolien rakennetta.

Polyfenolien kulutus eri puolilla maailmaa vaihtelee suuresti; on raportoitu, että Ranskassa keskimääräinen kulutus on 283-1000 mg/vrk; Espanjassa 500-1000 mg/vrk; Italiassa se on lähellä 700 mg/vrk ja Etelä-Koreassa mm. keskimäärin 320 mg/vrk. Ruokavaliomallien monimuotoisuus maailmanlaajuisesti riippuu päivittäin kulutettujen polyfenolien kokonaismäärästä. Antosyaniinien kulutus on yhdistetty DM2:n ehkäisyyn ja hallintaan suojaamalla haiman beetasolujen hapettumista vastaan, vähentämällä hiilihydraattien ruoansulatusentsyymejä ja estämällä edistyneitä glykaatiotuotteita. Aikojen saatossa polyfenoleja on tutkittu useissa kokeellisissa malleissa ja kliinisissä tutkimuksissa, mikä on lisännyt tietämystä niiden käytöstä mahdollisina ehkäisevinä aineina ja kroonisten ei-tarttuvien sairauksien hoidossa.

Yksi tämän todisteen olennaisista yhdisteistä on gallushappo; tätä polyfenolia löytyy vihanneksista, hedelmistä, teestä ja punaviinistä; tärkeitä biologisia aktiivisuuksia on raportoitu hiirimalleissa aineenvaihduntasairauksissa, kuten DM2:ssa, maksan, lihaksen ja rasvakudoksen peroksisomiproliferaatioreseptorin (PPAR) säätelyn lisäksi; vaikuttaa seerumin glukoosipitoisuuden laskuun. Lisäksi in vitro -tutkimukset ovat dokumentoineet glykogeenifosforylaasientsyymien ratkaisevan inhiboivan aktiivisuuden, mikä osallistuu glykogeeniaineenvaihdunnan säätelyyn; strategia, jota voitaisiin käyttää antihyperglykeemisenä aineena, ja toinen menetelmä voisi keskittyä alfa-glukosidaasientsyymin pelkistykseen, joka osallistuu vähentämällä hiilihydraattien imeytymistä suoliston tasolla.

Tomaateissa, mukuloissa, appelsiineissa, omenoissa, vihreässä ja mustassa teessä, perunoissa ja kasveissa, kuten Vachellia farnesianassa, esiintyvän flavonoidin tutkimus on ollut kversetiini; tämä komponentti imeytyy pääasiassa suolistossa alhaisella intensiteetillä porttilaskimossa. Koehenkilöillä, joilla oli DM2, tämä yhdiste osoitti seerumin glukoosihuippujen laskua kerta-annoksen 200 mg kversetiinin jälkeen, mikä ilmiö jatkui kolmen tunnin glukoosipitoisuuden seurannan aikana lumeryhmään verrattuna. Meta-analyysi raportoi, että kversetiinin oraalinen antaminen >500 mg/vrk kahdeksan viikon ajan alensi plasman paastoglukoosipitoisuutta potilailla, joilla oli metabolinen oireyhtymä. Toisessa tutkimuksessa kversetiiniä annettiin kahdeksan viikon ajan annoksella 250 mg/vrk DM2-potilaille, mikä alensi merkittävästi LDL-tasoja ja lisäsi antioksidanttikapasiteettia. Se ei kuitenkaan osoittanut muutosta plasman glukoosissa verrattuna plaseboryhmään, mikä viittaa siihen, että annos oli riittämätön. Muita yhdisteitä, joilla on antihyperglykeemisiä vaikutuksia, ovat kahvi-, gallus-, feruli- ja vanilliinihappo, flavonit (rutiini) ja flavanonit (naringeniini).

Polyfenoliyhdisteiden läsnäolo voi vaikuttaa glukoosin imeytymiseen ääreiskudoksissa erilaisten vaikutusten kautta, kuten: 1) monoglyseridien ruoansulatusentsyymien (alfa-amylaasi ja alfa-glukosidaasi) estäminen, nämä ruoansulatusentsyymit vähentävät glukoosin ottoa ja 2) glukoosin väheneminen sisäänotto estämällä natriumista riippuvaisia ​​glukoosinkuljettajia 1 (SGLT1) ja 2 (SGLT2), jotka sijaitsevat munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa, 3) stimuloimalla insuliinin eritystä ja suojaamalla beetahaimasoluja 4) ja lopuksi estämällä SGLT2-kuljettajat, jotka eivät sijaitse vain munuaistiehyissä; mutta myös muissa kudoksissa.

Polyfenolien käytön turvallisuuden arvioiminen on olennaista, joten sekä in vitro että in vivo saatavilla olevat löydökset tai ennakkotiedot otetaan huomioon. Polyfenoleilla on erilaisia ​​fysiologisia tehtäviä; on tarpeen arvioida annon turvallisuutta; todisteet akuutista toksisuudesta ja kliinisestä toksisuudesta esitetään ottamalla huomioon biokemialliset testit, kuten maksan ja munuaisten toimintatestit. Jotkut kasviuutteina annetut painonpudotuslisät ovat liittyneet akuuttiin maksavaurioon. Sen pääkomponentti on hydroksisitruunahappo; Joissakin tapauksissa transaminaasi- ja kokonaisbilirubiiniarvot ovat kohonneet.

INCMNSZ-tutkimusryhmän esikliinisissä tutkimuksissa tuottamat tulokset helpottivat laskemista, jotta määritettiin aloitusannos, joka on arvioitava seuraavassa kliinisessä vaiheessa ihmisillä; on tarpeen suorittaa hiirestä ihmiseen siirretty analyysi, joka lasketaan kaavalla "siirretty annos perustuu kehon pinta-alaan (BSA)," ottaen huomioon sekä keskimääräisen 60 kg painavan yksilön painon että pituuden. Alkuannokseksi 1,2 mg/kg VF-uutetta laskettiin testausta varten; Reagan-Shaw ja työtoverit kuvasivat laskentamenetelmää laajasti. Keskimääräistä arvioitua annosta tulee kuitenkin säätää käyttämällä kunkin osallistujan yksilöllisiä painon ja pituuden arvoja BSA-kehon pinta-alan määrittämiseksi.

Tämä vaiheen I kliininen tutkimus perustuu INCMNSZ-ryhmän suorittamiin prekliinisiin testeihin NOAEL-tasojen (No-Observed-Adverse-Effect-Levels, joissa annos siirtyi hiirestä ihmiseen) määrittämiseksi. perustui Food and Drug Administrationin (FDA) vuonna 2005 antamiin suosituksiin, joissa käytetään hiiri-ihmismuunnosyhtälöitä; Nairin ja Jacobin vuonna 2016 ehdottaman ihmisen ekvivalenttiannoksen (HED, Human Equivalent Dose) laskemiseen suositellaan myös kehon pinta-alan arvoa. Tässä mielessä olemme todenneet, että osana urospuolisten C57BL6-hiirten VF:n hedelmistä aiheutuvien liikalihavuuden metabolisten muutosten lieventämistä koskevaa tutkimuskehitystä olemme todenneet, että 10 mg:n annos hiiren painokiloa kohti voidaan siirtää prekliinisiin tutkimuksiin. , kuten tämä ehdotus.

Glukoosin homeostaasin ylläpitäminen on fysiologisesti tärkeintä, ja sitä säätelee tiukka hormonaalinen valvonta. Näiden hormonien toimintahäiriöt voivat laukaista erilaisia ​​​​muutoksia, kuten energian homeostaasin häiriöitä, joihin kuuluvat liikalihavuus, hyperglykemia ja glukoosi-intoleranssi, jotka laukaisevat sairauksia, kuten DM2:n. Polyfenolien vaikutuksella makroravinteiden hyötyosuuteen on tärkeä rooli. On raportoitu, että ne voivat muodostaa komplekseja polysakkaridien kanssa, jotka vaikuttavat insuliini- ja glykeemiseen vasteeseen ja lisäävät typen ja rasvan erittymistä ulostemateriaaliin; ne voivat myös estää glukoosin vapautumista maksasta ja parantaa glukoosin ottoa perifeerisissä kudoksissa. Kasveissa tai kasveissa olevat flavonoidit löytyvät glykosidien muodossa. Nämä glykosidit hydrolysoi ß-glukosidaasiryhmän entsyymi (laktaasifloritsiinihydrolaasi), joka sijaitsee ohutsuolen harjan reunalla, jolloin flavonoidiglykosidi jää vapaaksi; ne voivat myöhemmin kulkea solukalvon läpi passiivisen diffuusion kautta tai ne voivat imeytyä ehjinä natriumista riippuvaisten glukoosinkuljettajien SGLT1 kautta. Polyfenolien aineenvaihdunta alkaa suolen luumenissa; ne dekonjugoidaan laktaasifloritsiinihydrolaasilla, sitten flavonoidi konjugoi uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasit, ja konjugaatit viedään takaisin luumeniin tai vereen eri kuljettajien avulla. Lisäksi aineenvaihduntatuotteet voidaan kuljettaa maksasoluihin erilaisten sisäänottokuljettajien kautta ja palauttaa sitten verenkiertoelimistöön. Vaihtoehtoisesti ne voidaan dekonjugoida solunsisäisesti entsyymeillä, kuten p-glukuronidaasilla, ja erittää munuaisten kautta. Tämä sisältää kuljettajien oton proksimaalisiin tubulussoluihin ja erittymisen virtsaan. Silti nämä muutokset riippuvat kunkin yksilön olosuhteista; jotkut lisääntyvät tulehdusprosesseissa. On tärkeää mainita, että vaikka FV:n prekliiniset tutkimukset eivät osoita haittavaikutuksia, sen turvallisuuden arvioiminen kliinisissä kokeissa myöhempää kliinistä käyttöä varten on ratkaisevan tärkeää. Useimmat kliiniset tutkimukset alkavat tutkimatta polyfenolien käytön mahdollisia myrkyllisiä vaikutuksia. Epigallokatekiiniyhdisteillä on osoitettu olevan potentiaalinen prooksidanttivaikutus, jolla voi olla vaikutuksia myrkyllisyyteen, ja ehdottaa, että maksa- ja munuaistoksisuutta olisi tutkittava lisää. On olemassa useita viimeaikaisia ​​tapausraportteja maksatoksisuudesta, joka liittyy suurten teepohjaisten ravintolisien kulutukseen. Lähes kaikissa tapauksissa (kahdeksalla yhdeksästä) potilailla oli kohonnut seerumin alaniiniaminotransferaasi- ja bilirubiinitaso. Kahdessa yhdeksästä kohdasta havaittiin periportaali- ja portaalitulehdus. Kaikki tapaukset ratkesivat täydennyshoidon lopettamisen jälkeen. Maksa- ja munuaistoksisuuden on ehdotettu liittyvän yhdisteen biologiseen hyötyosuuteen. Viimeaikaiset ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että paasto lisää joidenkin polyfenolien, kuten epigallokatekiinin, biologista hyötyosuutta. Vaikka interventiotutkimuksissa ei ole raportoitu toksisuudesta vapaaehtoisilla, maksan ja munuaisten toimintaa on seurattava huolellisesti, kunnes teekatekiineihin liittyvien toksisten tapahtumien riski ihmisillä on todettu.

Vachellia farnesiana (VF) on Fabaceae-heimon pensas; sitä levitetään kuiville, puolikuivilla ja trooppisilla alueilla Meksikossa ja maailmanlaajuisesti; sen suurin lisääntyminen on talvikaudella. Sen hedelmät ovat liima- ja ompeleita, ja sen eteerisiä öljyjä käytetään väriaineina. Erinomaisimpia käyttökohteita ovat muun muassa rehuresurssi ja lääkinnällinen tulehdusta estävä vaikutus, Vibrio choleran etanoliuutteen esto ja haavaumia ehkäisevä vaikutus. Lisäksi sen hedelmiä on käytetty vuohien epätavanomaisina ruokintastrategioina antioksidanttiaktiivisten fenoliyhdisteiden siirtämiseksi eläintuotteiden (maito ja juusto) laadun parantamiseksi. Vuonna 2020 lisäravinto hiirimallissa aiheutti liikalihavuuden, jossa vuohenmaidon lisääminen osoitti energiankulutuksen ja happimäärän lisääntyneen, mikä muutti hiiren kehon koostumusta verrattuna runsasrasvaiseen ruokavalioon, osoitti bioaktiivisten yhdisteiden siirtymisen VF:stä. läsnä maidossa hiiren malliin. Aikaisemmin tämä tutkimusryhmä oli arvioinut tämän kasvivaran eri polyfenoliuutteiden antioksidanttista ja anti-inflammatorista tehoa. Lisäksi on kuvattu useita VF:n lehdissä, varressa, kuoressa, kukissa, juurissa ja hedelmissä olevia fenolisia yhdisteitä, kuten gallushappo, kversetiini, metyyligallaatti, myrisetiini, naringeniini, ferulihappo, kaempferoli jne.

VF-hedelmien ainutlaatuisia polyfenoleja ovat gallushappo, kversetiini ja epikatekiini. Aiemmissa tutkimuksissa on kuvattu näiden yhdisteiden vaikutusta entsyymiaktiivisuuden estämiseen, ja niitä voitaisiin käyttää vaihtoehtona aterian jälkeisen verensokeritason säätelyyn ja siten vähentämään DM2:n riskiä ja ilmaantuvuutta. Vuonna 1989 Wadood ja yhteistyökumppanit testasivat Acacia-siemenjauheen lisäyksen vaikutusta eläinmallilla (kanit) osoittaen, että annokset 2,3 ja 4 g/kg alensivat merkittävästi veren glukoositasoja; tässä kokeessa positiivisena kontrollina käytettiin haiman beetasolujen insuliinierityksen stimulanttia (sulfonyyliureaa).

Ogawa ja yhteistyökumppanit olivat äskettäin suorittaneet kliinisiä tutkimuksia, jotka raportoivat erilaisissa tieteellisissä raporteissa, joissa A. meanin polyfenoliuutteen kulutuksen vaikutus 4-8 viikon alkujakson aikana; ja myöhemmin myöhemmässä kokeessa antoajan pidentämiseksi 12 viikkoon; glukoosi-intoleranssista kärsivien potilaiden glykemian olennaisen vasteen raportoiminen, suun glukoosikäyrän parantaminen 90 ja 120 minuutissa, mikä on paljon merkityksellisempää tuloksia, kun uutteen käyttöaikaa pidennettiin 12 viikkoon; kun glukoositasot paaston aikana laskivat, koskien kontrolliryhmää, mikä on merkittävää glykosyloidun hemoglobiinin tarinoiden vähenemisen vuoksi; ilman haitallisia vaikutuksia. On tärkeää huomauttaa, että ensimmäisessä tutkimuksessa (4–8 viikon interventiolla) käytettiin 250 mg:n polyfenoliuutetta kapselia kohden ja annettiin neljä kapselia/päivä/henkilö (1 000 mg/päivä). Toista interventiota varten koe (12 viikkoa); Polyfenolien pitoisuus kapselia kohti oli hyvin samanlainen kuin edellisessä testissä (245 mg/kapseli), mutta tällä kertaa kullekin osallistujalle annettiin kuusi kapselia (1470 mg/d) päivässä.

Tutkimuskysymykset:

1. Alentaako Vachellia farnesianan polyfenoliuutteen annos 1,2 mg/kg terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden glykeemisen vastekäyrän alla olevan alueen keskiarvoa kontrolliryhmässä?
2. Vaikuttaako Vachellia farnesianan polyfenoliuutteen annos 1,2 mg/kg terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden seerumin maksaentsyymien ja virtsan biomarkkerin KIM-1 keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään?