Влияние полифенольного напитка на здоровых добровольцев (PB)

Повышенное потребление продуктов с высоким содержанием углеводов, обработанных продуктов и продуктов, не содержащих клетчатки, увеличивает риск ожирения и, следовательно, развития сахарного диабета 2 типа (СД2); поэтому один из подходов к профилактике и лечению этих заболеваний был сосредоточен на управлении и снижении скорости всасывания и метаболизма углеводов. СД2 является результатом хронической резистентности к инсулину и потери массы и функции ß-клеток поджелудочной железы, что может быть вызвано глюкозо- и липотоксичностью, приводящими к апоптозу и дисфункции этих клеток; поиск альтернативных методов лечения сосредоточился на исследованиях вторичных соединений растительного метаболизма, особенно полифенолов (флавоноидов), которые показали положительное влияние на постпрандиальное снижение уровня глюкозы в крови (2). Полифенолы, определяемые как вторичные метаболиты, вырабатываемые растениями, можно найти в цветах, овощах и фруктах; они вырабатываются как защитный механизм от стресса, холода и УФ-излучения, среди прочих факторов. Полифенолы подразделяются на две большие группы: 1) флавоноиды и 2) нефлавоноиды. Ароматическое кольцо с гидроксильной группой характеризует структуру полифенолов.

Потребление полифенолов в мире сильно варьируется; сообщалось, что во Франции среднее потребление составляет от 283 до 1000 мг/день; в Испании от 500 до 1000 мг/день; в Италии она близка к 700 мг/день, а в Южной Корее, среди прочего, в среднем 320 мг/день. Разнообразие моделей питания во всем мире будет зависеть от общего количества полифенолов, потребляемых ежедневно. Потребление антоцианов было связано с профилактикой и контролем СД 2 путем защиты от окисления бета-клеток поджелудочной железы, снижения активности ферментов переваривания углеводов и ингибирования продуктов усиленного гликирования. Со временем полифенолы были исследованы в нескольких экспериментальных моделях и клинических испытаниях, что способствовало получению знаний об их применении в качестве потенциальных профилактических средств и при лечении хронических неинфекционных заболеваний.

Одним из основных соединений в этом доказательстве является галловая кислота; этот полифенол содержится в овощах, фруктах, чае и красном вине; на мышиных моделях метаболических заболеваний, таких как СД2, сообщалось о важной биологической активности в дополнение к регуляции рецептора пролиферации пероксисом (PPAR) в печени, мышцах и жировой ткани; влияет на снижение уровня глюкозы в сыворотке. Кроме того, исследования in vitro задокументировали решающую ингибирующую активность ферментов гликогенфосфорилазы, которая участвует в регуляции метаболизма гликогена; стратегия, которую можно использовать в качестве антигипергликемического средства, а другой метод может быть направлен на снижение активности фермента альфа-глюкозидазы, который участвует в снижении всасывания углеводов на уровне кишечника.

Изучением другого флавоноида, присутствующего в помидорах, клубнях, апельсинах, яблоках, зеленом и черном чае, картофеле и таких растениях, как Vachellia farnesiana, был кверцетин; этот компонент преимущественно всасывается в кишечнике с небольшой интенсивностью в воротной вене. У субъектов с СД2 это соединение показало снижение пиков глюкозы в сыворотке после введения однократной дозы 200 мг кверцетина, явление, которое продолжалось в течение трех часов наблюдения за концентрацией глюкозы по сравнению с группой плацебо. В метаанализе сообщалось, что пероральное введение кверцетина >500 мг/день в течение восьми недель снижало концентрацию глюкозы в плазме натощак у пациентов с метаболическим синдромом. В другом исследовании кверцетин вводили в течение восьми недель по 250 мг/день пациентам с СД 2, что значительно снижало уровень ЛПНП и увеличивало общую антиоксидантную способность. Тем не менее, он не показал изменений уровня глюкозы в плазме по сравнению с группой плацебо, что позволяет предположить, что доза была недостаточной. Другими соединениями, обладающими антигипергликемическим эффектом, являются кофейная, галловая, феруловая и ванилиновая кислоты, флавоны (рутин) и флаваноны (нарингенин).

На поглощение глюкозы в периферических тканях может влиять присутствие полифенольных соединений посредством различных эффектов, таких как: 1) ингибирование моноглицеридных пищеварительных ферментов (альфа-амилаза и альфа-глюкозидаза), эти пищеварительные ферменты уменьшают поглощение глюкозы и 2) снижение уровня глюкозы. поглощение за счет ингибирования натрийзависимых переносчиков глюкозы 1 (SGLT1) и 2 (SGLT2), расположенных в проксимальных канальцах почек, 3) в дополнение к стимуляции секреции инсулина и защите бета-клеток поджелудочной железы 4) и, наконец, за счет ингибирования Транспортеры SGLT2 расположены не только в почечных канальцах; но и в других тканях.

Оценка безопасности потребления полифенолов имеет важное значение, поэтому учитываются результаты или предшественники, доступные как in vitro, так и in vivo. Полифенолы имеют разные физиологические функции; необходимо оценить безопасность введения; доказательства острой токсичности и клинической токсичности представлены при рассмотрении биохимических тестов, таких как тесты функции печени и почек. Некоторые добавки для похудения, принимаемые в виде растительных экстрактов, связаны с острым повреждением печени. Его основным компонентом является оксилимонная кислота; в некоторых случаях сообщается о повышении активности трансаминаз и общего билирубина.

Результаты, полученные в доклинических исследованиях исследовательской группой INCMNSZ, облегчили расчеты для определения начальной дозы, которая будет оцениваться на следующей клинической фазе у людей; необходимо выполнить анализ переноса от мыши к человеку, рассчитанный по формуле «переносимая доза на основе площади поверхности тела (ППТ)», учитывая как вес, так и рост среднего человека с весом 60 кг. Для тестирования была рассчитана начальная доза 1,2 мг/кг экстракта VF; Рейган-Шоу и его коллеги подробно описали методологию расчета. Однако среднюю предполагаемую дозу следует скорректировать с использованием индивидуальных значений веса и роста каждого участника для определения площади поверхности тела с БСА.

Это клиническое исследование фазы I основано на доклинических испытаниях, проведенных группой INCMNSZ для определения уровней отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL), при которых доза передается от мыши к человеку; был основан на рекомендациях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 2005 г., в которых используются уравнения преобразования мыши в человека; также рекомендуется использовать значение площади поверхности тела для расчета эквивалентной дозы для человека (HED, Human Equivalent Dose), предложенной Наиром и Джейкобом в 2016 году. В этом смысле, в рамках исследований по разработке диетических альтернатив для смягчения метаболических изменений ожирения от плодов VF у самцов мышей C57BL6, мы установили, что доза 10 мг/кг веса мыши может быть перенесена для доклинических исследований. , как это предложение.

Поддержание гомеостаза глюкозы имеет наибольшее физиологическое значение и регулируется строгим гормональным контролем. Неисправность этих гормонов может вызвать различные изменения, такие как нарушения энергетического гомеостаза, которые включают ожирение, гипергликемию и непереносимость глюкозы, которые вызывают такие заболевания, как СД2. Важную роль играет влияние полифенолов на биодоступность макроэлементов. Сообщалось, что они могут образовывать комплексы с полисахаридами, влияя на инсулинемический и гликемический ответ и увеличивая экскрецию азота и жира с фекалиями; они также могут подавлять высвобождение глюкозы из печени и улучшать усвоение глюкозы в периферических тканях. Флавоноиды, присутствующие в овощах или растениях, встречаются в виде гликозидов. Эти гликозиды гидролизуются ферментом группы ß-глюкозидаз (лактаза флоризингидролаза), находящимся на щеточной кайме тонкой кишки, оставляя флавоноидный гликозид свободным; впоследствии они могут пройти через клеточную мембрану путем пассивной диффузии или могут быть абсорбированы в неизменном виде через натрий-зависимые переносчики глюкозы SGLT1. Метаболизм полифенолов начинается в просвете кишечника; они деконъюгируются лактазно-флоридзингидролазой, затем флавоноид конъюгируется уридиндифосфатглюкуронилтрансферазой, и конъюгаты экспортируются обратно в просвет или в кровь с помощью различных транспортеров. Кроме того, метаболиты могут транспортироваться в гепатоциты с помощью различных транспортных транспортеров, а затем возвращаться в кровеносную систему. В качестве альтернативы они могут быть деконъюгированы внутриклеточно ферментами, такими как β-глюкуронидаза, и экскретироваться почками. Это включает поглощение транспортеров клетками проксимальных канальцев и экскрецию с мочой. Тем не менее, эти преобразования зависят от условий каждого человека; некоторые увеличиваются при воспалительных процессах. Важно отметить, что, хотя доклинические исследования FV не выявили каких-либо побочных эффектов, оценка его безопасности в клинических испытаниях для последующего клинического применения имеет решающее значение. Большинство клинических исследований начинаются без изучения возможных токсических эффектов потребления полифенолов. Было показано, что соединения эпигаллокатехина обладают потенциальным прооксидантным действием, которое может иметь последствия в отношении токсичности и предполагает необходимость проведения дальнейших исследований гепато- и почечной токсичности. Есть несколько недавних сообщений о гепатотоксичности, связанной с потреблением высоких доз пищевых добавок на основе чая. Почти во всех случаях (в восьми из девяти) у пациентов были повышены уровни аланинаминотрансферазы и билирубина в сыворотке крови. В двух из девяти точек наблюдалось перипортальное и портальное воспаление. Все случаи разрешились после прекращения приема добавок. Было высказано предположение, что токсичность для печени и почек связана с биодоступностью соединения. Недавние исследования на людях показали, что голодание увеличивает биодоступность некоторых полифенолов, таких как эпигаллокатехин. Хотя в интервенционных исследованиях нет сообщений о токсичности у добровольцев, требуется тщательный мониторинг функции печени и почек до тех пор, пока не будет установлен риск токсических явлений, связанных с катехинами чая у людей.

Vachellia farnesiana (VF) — кустарник семейства Fabaceae; он распространен в засушливых, полузасушливых и тропических регионах Мексики и во всем мире; его максимальное размножение приходится на зимний сезон. Его плоды являются клеями и чем-то еще, а его эфирные масла используются в качестве красителей. Среди наиболее выдающихся применений - кормовой ресурс и лекарственное противовоспалительное действие, ингибирование спиртовым экстрактом холерного вибриона и противоязвенное действие, среди других эффектов. Кроме того, его плоды использовались в качестве нетрадиционных стратегий кормления коз для переноса фенольных соединений с антиоксидантной активностью для улучшения качества продуктов животного происхождения (молока и сыра). В 2020 году добавки на мышиной модели вызвали ожирение, где включение козьего молока свидетельствовало об увеличении расхода энергии и объема кислорода, изменяющих состав тела мыши, по сравнению с диетой с высоким содержанием жиров, продемонстрировал биоперенос биоактивных соединений из VF. присутствует в молоке мышиной модели. Ранее эта исследовательская группа оценила антиоксидантную и противовоспалительную силу различных полифенольных экстрактов этого растительного ресурса. Кроме того, было описано несколько фенольных соединений, присутствующих в листьях, стеблях, коре, цветках, корнях и плодах VF, таких как галловая кислота, кверцетин, метилгаллат, мирицетин, нарингенин, феруловая кислота, кемпферол и другие.

Среди уникальных полифенолов плодов VF — галловая кислота, кверцетин и эпикатехин. В предыдущих исследованиях было описано влияние этих соединений на ингибирование активности ферментов, которое можно было бы использовать в качестве альтернативы для контроля постпрандиального уровня глюкозы в крови и, таким образом, снижения риска и заболеваемости СД2. В 1989 году Вадуд и его сотрудники проверили эффект добавки порошка семян акации на животной модели (кролики), продемонстрировав, что доза 2,3 и 4 г/кг значительно снижает уровень глюкозы в крови; в этом испытании в качестве положительного контроля использовали стимулятор секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы (сульфонилмочевина).

Огава и его сотрудники недавно провели клинические испытания, сообщая в различных научных отчетах, где изучался эффект потребления полифенольного экстракта A. meansi в течение начального периода от 4 до 8 недель приема; а затем в последующем испытании увеличить время введения до 12 недель; сообщают о существенном ответе на гликемию у пациентов с непереносимостью глюкозы, улучшая кривую глюкозы при пероральном приеме через 90 и 120 минут, что является гораздо более значимым результатом, когда период потребления экстракта был продлен до 12 недель; где уровни глюкозы натощак снижались относительно контрольной группы, причем этот эффект был значимым при снижении истории гликозилированного гемоглобина; без наличия каких-либо побочных эффектов. Важно отметить, что в первом испытании (с 4-8 неделями вмешательства) использовалась концентрация 250 мг полифенольного экстракта на капсулу и вводили четыре капсулы/день на человека (1000 мг/день). Для второго вмешательства - испытание (12 недель); поскольку концентрация полифенолов на капсулу была очень похожа на предыдущий тест (245 мг/капсулу), но на этот раз каждому участнику вводили шесть капсул (1470 мг/день) в день.

Вопросы исследования:

1. Снизит ли доза 1,2 мг/кг полифенольного экстракта Vachellia farnesiana среднее значение площади под кривой гликемического отклика у здоровых добровольцев по сравнению с контрольной группой?
2. Будет ли доза 1,2 мг/кг полифенольного экстракта Vachellia farnesiana влиять на средние значения ферментов печени в сыворотке и биомаркера KIM-1 в моче у здоровых добровольцев по сравнению с контрольной группой?