健康なボランティアにおけるポリフェノール飲料の効果 (PB)

高炭水化物、加工食品、非繊維食品の消費が増えると、肥満のリスクが高まり、その結果、2 型糖尿病 (DM2) の発症リスクが高まります。したがって、これらの疾患の予防と治療におけるアプローチの 1 つは、炭水化物の吸収率と代謝率の管理と削減に重点が置かれています。 DM2 は、慢性的なインスリン抵抗性と、膵 β 細胞の量と機能の喪失の結果であり、これらの細胞のアポトーシスと機能不全につながる糖毒性と脂肪毒性によって引き起こされる可能性があります。代替療法の探索は、植物代謝からの二次化合物、特にポリフェノール (フラボノイド) の研究に焦点を当てており、これらは食後の血糖低下にプラスの効果を示しています (2)。 植物によって生成される二次代謝産物として定義されるポリフェノールは、花、野菜、果物に含まれています。それらは、ストレス、寒さ、紫外線などの要因に対する防御メカニズムとして生成されます。 ポリフェノールは、1) フラボノイドと 2) 非フラボノイドの 2 つの大きなグループに分類されます。 ヒドロキシル基を持つ芳香環は、ポリフェノールの構造を特徴付けます。

世界中のポリフェノールの消費量は大きく異なります。フランスでは、平均消費量は 283 ～ 1000 mg/日であると報告されています。スペインでは、500 ～ 1000 mg/日。イタリアでは 1 日あたり 700 mg 近く、韓国では 1 日あたり平均 320 mg です。 世界中の食事パターンの多様性は、毎日消費されるポリフェノールの総量に依存します. アントシアニンの消費は、膵臓のベータ細胞の酸化から保護し、炭水化物消化酵素を減少させ、高度な糖化産物を阻害することにより、DM2 の予防と管理に関連しています。 時が経つにつれて、ポリフェノールはいくつかの実験モデルや臨床試験で調査され、潜在的な予防薬として、また慢性非感染性疾患の治療におけるそれらの応用の知識に貢献しています.

この証拠の必須化合物の 1 つは没食子酸です。このポリフェノールは、野菜、果物、お茶、赤ワインに含まれています。肝臓、筋肉、脂肪組織におけるペルオキシソーム増殖受容体（PPAR）の調節に加えて、DM2などの代謝性疾患のマウスモデルで重要な生物活性が報告されています。血清グルコースの減少に影響を与えます。 さらに、インビトロ研究では、グリコーゲン代謝の調節に関与するグリコーゲンホスホリラーゼ酵素の重要な阻害活性が実証されています。血糖降下薬として使用できる戦略と、腸レベルでの炭水化物吸収を減少させることによって関与するα-グルコシダーゼ酵素の減少に焦点を当てた別の方法.

トマト、塊茎、オレンジ、リンゴ、緑茶、紅茶、ジャガイモ、および Vachellia farnesiana などの植物に含まれる別のフラボノイドの研究は、ケルセチンでした。この成分は主に腸で吸収され、門脈では吸収されません。 DM2 の被験者では、この化合物は 200 mg のケルセチンを単回投与した後、血清グルコース ピークの減少を示しました。この現象は、プラセボ群と比較して、グルコース濃度の 3 時間のフォローアップ中に延長されました。 メタアナリシスでは、1 日 500 mg を超えるケルセチンを 8 週間経口投与すると、メタボリック シンドローム患者の空腹時血糖値が低下したことが報告されています。 別の試験では、DM2 患者にケルセチンを 250 mg/日で 8 週間投与したところ、LDL レベルが大幅に低下し、総抗酸化能が増加しました。 しかし、プラセボ群と比較して血漿グルコースの変化は見られず、投与量が不十分であったことが示唆されました. 抗高血糖効果が確認されている他の化合物は、カフェイン酸、没食子酸、フェルラ酸、バニリン酸、フラボン (ルチン)、フラバノン (ナリンゲニン) です。

末梢組織でのグルコース取り込みは、次のようなさまざまな効果を通じてポリフェノール化合物の存在によって影響を受ける可能性があります。腎臓の近位尿細管に位置するナトリウム依存性グルコース輸送体 1 (SGLT1) および 2 (SGLT2) の阻害による取り込み、3) インスリン分泌の刺激およびベータ膵臓細胞の保護 4) に加えて、最終的にSGLT2トランスポーターは腎尿細管だけにあるのではありません。他の組織でも。

ポリフェノール摂取の安全性を評価することは不可欠であるため、in vitro と in vivo の両方で得られた知見または前例が考慮されます。 ポリフェノールにはさまざまな生理機能があります。投与の安全性を評価する必要があります。急性毒性および臨床毒性の証拠は、肝機能および腎機能検査などの生化学検査を考慮することによって提示されます。 植物抽出物として与えられるいくつかの減量サプリメントは、急性肝障害に関連しています. その主成分はヒドロキシクエン酸です。一部の症例では、トランスアミナーゼと総ビリルビンの上昇が報告されています。

INCMNSZ 研究チームによる前臨床研究で得られた結果は、ヒトでの次の臨床段階で評価される初期用量を決定するための計算を容易にしました。体重60kgの平均的な個体の体重と身長の両方を考慮して、「体表面積に基づく移行量（BSA）」の式によって計算されるマウスからヒトへの移行分析を行う必要があります。 VF 抽出物の 1.2 mg/kg の初期用量がテスト用に計算されました。 Reagan-Shaw と共同研究者は、計算方法について詳しく説明しました。 ただし、BSA 体の表面積を決定するために、各参加者の体重と身長の個々の値を使用して平均推定線量を調整する必要があります。

この第 I 相臨床試験は、INCMNSZ チームが実施した無毒性量 (NOAEL) を決定する前臨床試験に基づいています。 2005 年の食品医薬品局 (FDA) の勧告に基づいており、マウスとヒトの変換式が使用されています。体表面積の値を使用して、2016 年に Nair と Jacob によって提案された人間の等価線量 (HED、Human Equivalent Dose) を計算することも推奨されます。 この意味で、オスの C57BL6 マウスにおける VF の果実からの肥満の代謝変化を軽減するための代替食の研究開発の一環として、前臨床研究のために 10 mg/kg マウス体重の用量を移すことができることを確立しました。 、この提案として。

グルコースの恒常性を維持することは最も生理学的に重要であり、厳密なホルモン制御によって管理されています。 これらのホルモンの機能不全は、肥満を含むエネルギー恒常性障害、高血糖、DM2 などの疾患を引き起こす耐糖能障害など、さまざまな変化を引き起こす可能性があります。 多量栄養素のバイオアベイラビリティに対するポリフェノールの影響は、重要な役割を果たします。 それらは多糖類と複合体を形成し、インスリン血症および血糖反応に影響を与え、糞便中の窒素と脂肪の排泄を増加させることが報告されています。また、肝臓からのグルコースの放出を抑制し、末梢組織でのグルコースの取り込みを改善することもできます。 野菜や植物に含まれるフラボノイドは配糖体の形で存在します。 これらのグリコシドは、小腸の刷子縁に位置する β-グルコシダーゼ グループの酵素 (ラクターゼ フロリジン ヒドロラーゼ) によって加水分解され、フラボノイド グリコシドを遊離させます。これらはその後、受動拡散によって細胞膜を通過するか、ナトリウム依存性グルコース輸送体 SGLT1 を介して無傷で吸収されます。 ポリフェノールの代謝は腸管腔で始まります。それらはラクターゼフロリジンヒドロラーゼによって脱抱合され、次にフラボノイドはウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼによって抱合され、抱合体はさまざまなトランスポーターによって管腔または血液に戻されます。 さらに、代謝産物は、さまざまな取り込みトランスポーターを介して肝細胞に輸送され、循環系に戻されます。 あるいは、β-グルクロニダーゼなどの酵素によって細胞内で脱抱合され、腎臓から排泄されます。 これには、近位尿細管細胞へのトランスポーターの取り込みと尿中への排泄が含まれます。 それでも、これらの変換は各個人の状態に依存します。炎症過程で増加するものもあります。 FV の前臨床試験では悪影響は見られませんが、その後の臨床応用のために臨床試験でその安全性を評価することが重要です。 ほとんどの臨床研究は、ポリフェノール摂取の毒性効果の可能性を調査することなく始まります. エピガロカテキン化合物は潜在的な酸化促進作用を有することが示されており、これは毒性に影響を与える可能性があり、肝臓および腎臓の毒性に関するさらなる研究が行われるべきであることを示唆しています. 高用量の茶ベースの栄養補助食品の摂取に関連する肝毒性の最近の症例報告がいくつかあります. ほとんどすべてのケース (9 人中 8 人) で、患者は血清アラニンアミノトランスフェラーゼとビリルビンのレベルが上昇していました。 9 点のうち 2 点で、門脈周囲および門脈の炎症が観察されました。 すべてのケースは、補充の停止後に解決されました。 肝臓および腎臓への毒性は、化合物の生物学的利用能に関連していると提案されています。 最近の人体研究では、絶食がエピガロカテキンなどの一部のポリフェノールの生物学的利用能を高めることが示されています。 介入研究におけるボランティアの毒性の報告はありませんが、ヒトの茶カテキンに関連する毒性イベントのリスクが確立されるまで、肝臓と腎臓の機能を注意深く監視する必要があります.

Vachellia farnesiana (VF) は、マメ科の低木です。メキシコおよび世界中の乾燥、半乾燥、および熱帯地域に分布しています。その最大の繁殖は冬の季節です。 その果実は接着剤や変質物であり、その精油は着色料として使用されます。 最も優れた用途には、飼料資源と薬用の抗炎症効果、ビブリオ コレラのエタノール抽出物による抑制、抗潰瘍などがあります。 さらに、その果実は、ヤギが動物製品（牛乳やチーズ）の品質を向上させるために抗酸化活性を持つフェノール化合物を移動させるための型破りな摂食戦略として使用されてきました. 2020年、マウスモデルでの補給は肥満を誘発し、山羊乳の取り込みは、高脂肪食と比較して、マウスの体組成を変更するエネルギー消費と酸素量の増加を証明し、VFからの生物活性化合物の生体移動を示しましたマウスモデルへのミルクに存在します。 以前、この研究グループは、この植物資源のさまざまなポリフェノール抽出物の抗酸化力と抗炎症力を評価しました。 さらに、没食子酸、ケルセチン、没食子酸メチル、ミリセチン、ナリンゲニン、フェルラ酸、ケンフェロールなど、VFの葉、茎、樹皮、花、根、および果実に存在するいくつかのフェノール化合物が記載されています。

VF 果実に含まれる独特のポリフェノールには、没食子酸、ケルセチン、エピカテキンがあります。 以前の研究では、酵素活性を阻害するこれらの化合物の効果が説明されており、食後の血糖値を制御するための代替手段として使用でき、DM2 のリスクと発生率を減らすことができます。 1989年、Wadoodと協力者は、動物モデル（ウサギ）を使用してアカシア種子粉末補給の効果をテストし、2.3および4 g / kgの用量で血糖値が大幅に低下することを実証しました。この試験では、膵臓のベータ細胞によるインスリン分泌の刺激剤（スルホニル尿素）が陽性対照として使用されました。

小川と共同研究者は最近、臨床試験を実施し、さまざまな科学的報告書で報告しました。そこでは、A.のポリフェノール抽出物の消費の効果は、投与の最初の4〜8週間で測定されました。その後の試験では、投与期間を最大 12 週間延長します。耐糖能異常患者の血糖に対する本質的な反応を報告し、経口ブドウ糖曲線を 90 分および 120 分で改善し、抽出物の摂取期間を 12 週間まで延長したときの結果との関連性がはるかに高くなりました。空腹時のグルコースレベルが減少した場合、対照群に関して、この効果はグリコシル化ヘモグロビンの物語の減少とともに有意である;悪影響の存在なし。 最初の試験 (4 ～ 8 週間の介入) では、1 カプセルあたり 250 mg の濃度のポリフェノール抽出物が使用され、1 人 1 日あたり 4 カプセル (1,000 mg/日) が投与されたことを指摘することが不可欠です。 2 番目の介入、試験 (12 週間);カプセルあたりのポリフェノールの濃度は前回のテスト (245 mg/カプセル) と非常に似ていましたが、今回は 1 日あたり 6 カプセル (1470 mg/日) が各参加者に投与されました。

リサーチクエスチョン:

1. Vachellia farnesiana のポリフェノール抽出物の 1.2 mg/kg の用量は、対照群に関する健康なボランティア被験者の血糖応答曲線の下の面積の平均値を減少させますか?
2. Vachellia farnesiana のポリフェノール抽出物の 1.2 mg/kg の用量は、対照群と比較して、健康なボランティア被験者の血清肝酵素および尿バイオマーカー KIM-1 の平均値に影響を与えますか?