Traitement précoce par interféron bêta pour l'infection par le virus du Nil occidental - Une étude contrôlée randomisée en double aveugle

Contexte scientifique :

Le virus du Nil occidental (VNO) est un flavivirus neurotrope transmis par les moustiques qui peut infecter les humains et provoquer des maladies potentiellement mortelles. Ces dernières années, des infections par le VNO ont été signalées dans au moins 60 pays sur tous les continents et constituent désormais l’une des principales causes de maladies transmises par les moustiques dans le monde. Alors que la plupart des personnes infectées restent asymptomatiques, environ 20 % développent une maladie fébrile spontanément résolutive et moins de 1 % nécessitent une hospitalisation pour une maladie neuro-invasive. Ces manifestations neurologiques peu fréquentes, mais graves, peuvent inclure l'encéphalite (50 à 70 %), la méningite (15 à 35 %) et la paralysie flasque aiguë (3 à 20 %), qui peuvent entraîner une mortalité d'environ 5 à 20 %.

Sur le plan épidémiologique, l'âge est le prédicteur connu le plus puissant de maladie neuroinvasive et de décès, et le risque de maladie grave, en particulier de maladie neuroinvasive, est environ 16 fois plus élevé chez les personnes de plus de 65 ans, et le risque de décès est environ 30 à 45 fois plus élevé. chez les plus de 70 ans (1).

Une explication possible du risque plus élevé chez les patients âgés de développer une maladie plus grave est le rôle des interférons de type I (IFN) dans la médiation de l’immunité anti-VNO. Des études in vitro utilisant des lignées cellulaires humaines et des modèles murins in vivo ont montré que les IFN de type I peuvent inhiber la réplication du VNO dans les cellules humaines (2) et protéger les souris contre une infection mortelle par le VNO (3). Une preuve encore plus convaincante du rôle des IFN de type I dans la médiation de l’immunité anti-VNO est la description du cas de deux patients atteints du VNO souffrant d’une maladie neuroinvasive, dont l’amélioration s’est rapidement améliorée après le début du traitement par l’IFNa (4).

En conséquence, une étude récente a identifié une prévalence très élevée d’auto-anticorps neutralisants anti-IFN de type I chez les patients atteints d’une maladie neuroinvasive grave du VNO. En évaluant près de 450 échantillons de patients, des auto-anticorps anti-IFN de type I ont été identifiés chez environ 35 % des patients admis pour le VNO et chez 40 % de ceux atteints d'une maladie neuroinvasive, dont 31 % des cas d'encéphalite, 46 % des cas de méningite et 52 % des cas. d'un syndrome neurologique non précisé. Ceci est à comparer avec une prévalence de seulement 3 % dans les cas asymptomatiques/légers de VNO (1).

Il convient de noter que la prévalence des auto-anticorps neutralisants anti-IFN de type I était beaucoup plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (45 % contre 19 %) et, dans une moindre mesure, chez les patients de sexe masculin. De plus, la présence d'auto-anticorps neutralisant une concentration élevée d'IFN de type I (principalement IFNa2) était associée à une augmentation > 100 fois supérieure du risque de maladie neuroinvasive due au VNO, quel que soit l'âge (1). Ces résultats suggèrent que la présence d’auto-anticorps neutralisants anti-IFN de type I joue un rôle dans le développement d’une maladie grave et neuro-invasive du VNO et peut expliquer un risque plus élevé de maladie grave chez les personnes âgées.

Concernant la spécificité des autoanticorps anti-IFN de type I ; la plupart des auto-anticorps étaient capables de neutraliser des concentrations élevées et des concentrations super-physiologiques d'IFNa2 et/ou d'IFNw (10 ng/mL). En ce qui concerne l'IFNb, aucun patient ne présentait d'auto-anticorps contre l'IFNb uniquement, et seulement 11 % de ceux ayant des anticorps neutralisants contre l'IFNa2 et/ou l'IFNw ont également été testés positifs pour les auto-anticorps neutralisants anti-IFNb, ce qui suggère que l'IFNb pourrait être potentiellement utilisé chez la plupart des patients atteints de la maladie du VNO. .

Une prévalence élevée d’IFN neutralisants anti-type I a également été identifiée chez les patients atteints d’une forme grave de COVID-19 (5,6), d’une pneumonie grippale critique (7) et d’une réaction indésirable grave au vaccin vivant contre la fièvre jaune (8).

Sur la base de ces résultats, une vaste étude clinique a montré un bénéfice significatif avec l’administration précoce d’une seule injection d’IFN de type III, l’IFN-lambda, dans la réduction de 50 % du risque de développement d’une forme grave de COVID-19 (9).

De la même manière, un rapport de cas a décrit l’utilisation de l’IFNb chez un patient atteint d’un COVID-19 précoce. Le patient, porteur d’un gène provoquant une immunodéficience, était connu pour avoir une concentration élevée d’auto-anticorps neutralisants anti-IFN de type I contre l’IFNa et l’IFNw, mais pas d’auto-anticorps anti-IFNb. Un précédent patient, porteur du même gène d’immunodéficience, a souffert d’une pneumonie COVID-19 potentiellement mortelle et a présenté des auto-anticorps neutralisants contre les IFN de type I.

Dans le but de prévenir une forme grave du COVID-19, la deuxième patiente a été traitée avec 3 doses d’IFNb, avec une résolution rapide de ses symptômes (10).

Prises ensemble, ces données suggèrent ce qui suit :

1. Les autoanticorps neutralisants anti-IFN de type I sont associés à un risque considérablement accru de maladies virales graves et potentiellement mortelles, y compris les maladies neuroinvasives dues au VNO.
2. La prévalence de l’IFN neutralisant anti-type I augmente avec l’âge, de sorte que les personnes âgées courent un risque plus élevé de développer des maladies virales graves et potentiellement mortelles.
3. Les autoanticorps anti-IFN de type I peuvent neutraliser des concentrations physiologiques élevées et supérieures d’IFN de type I.
4. La plupart des autoanticorps sont dirigés et neutralisent l'IFNa et l'IFNw et dans une moindre mesure l'IFNb
5. L’utilisation d’interférons alternatifs non-IFNa/w a le potentiel de contourner cette neutralisation et de prévenir la progression vers une maladie grave.

Pour ces raisons, nous visons à étudier l'effet protecteur d'un traitement précoce par l'IFNb chez les patients diagnostiqués avec la maladie du VNO.

La justification de l’utilisation de l’IFNβ repose sur les éléments suivants :

1. Il a été démontré que les patients atteints d'une maladie grave ou neuroinvasive du VNO ont des titres élevés d'auto-anticorps neutralisants contre la plupart des IFN de type I, y compris les 13 IFNα et IFNω individuels, mais moins contre l'IFNβ.
2. La voie de signalisation de l'IFNα et de l'IFNβ est similaire, les deux se liant au complexe hétérodimère IFNAR1-IFNAR2, induisant l'activation de JAK1/TYK2 et la phosphorylation de STAT1/STAT2 (11).
3. Le profil de sécurité connu des injections sous-cutanées d’IFN-β1a, approuvées et couramment utilisées pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente.
4. L’IFN-lambda précédemment utilisé n’est pas disponible en Israël.

Objectifs:

Objectif principal : étudier les effets cliniques du traitement par IFNb1a chez les patients atteints d'une maladie confirmée par le VNO.

Objectif secondaire : étudier la prévalence des auto-anticorps anti-IFN de type I chez les patients atteints du VNO et leur association avec les résultats cliniques des patients atteints de la maladie causée par le VNO.

Critère principal :

1. Décès ou intubation dans les 4 semaines.
2. Comparaison du score modifié sur l'échelle de Rankin (mRS) à 3 et 6 mois entre les groupes (traitement vs placebo)

Critères secondaires :

1. Tarifs d’admission aux soins intensifs
2. Tarifs de ventilation mécanique
3. Changement de l'échelle modifiée des accidents vasculaires cérébraux du NIH (mNIHSS) entre le départ et 3 mois
4. Changement du mini-examen de l'état mental (MMSE) entre le départ et 3 mois
5. Mortalité toutes causes à 4 semaines, 3 mois, 6 mois et 12 mois

Conception et méthodes de recherche :

Il s'agit d'un essai clinique, prospectif et contrôlé par placebo en double aveugle.

Processus de recherche:

1. Les patients seront recrutés après avoir reçu un diagnostic de VNO soit aux urgences, soit après avoir été admis.
2. Des échantillons de sérum, d'urine et de LCR provenant de patients suspectés d'être infectés par le VNO seront utilisés pour confirmer le diagnostic du VNO basé sur la présence d'anticorps IgM anti-VNO et/ou d'une PCR positive contre le VNO. Ces échantillons sont collectés uniquement dans le but d'établir un diagnostic, et par conséquent le volume de l'échantillon collecté sera le volume requis pour établir un diagnostic (généralement 1 à 2 tubes de sang d'environ 5 ml, un échantillon d'urine typique et 1 à 2 tubes de échantillons de LCR). Des études diagnostiques seront réalisées au laboratoire des maladies infectieuses. Les patients ne seront recrutés qu'après confirmation du diagnostic du VNO.
3. Les patients positifs, s'ils répondent aux critères d'inclusion, et après avoir signé un consentement éclairé, seront recrutés.
4. Des échantillons de sérum et de LCR provenant de patients confirmés par le VNO seront collectés et conservés pour des tests ultérieurs visant à détecter la présence d'autoanticorps neutralisants anti-IFN, ainsi que d'autres marqueurs inflammatoires potentiels. A cet effet, après l'établissement du diagnostic du VNO, 2 tubes de chimie supplémentaires de 6 ml (12 ml au total) seront collectés. Les échantillons de LCR ne seront pas collectés à des fins d'analyses expérimentales, et seulement s'ils sont disponibles, les volumes résiduels de LCR collectés dans le but d'établir le diagnostic du VNO seront utilisés. Ces échantillons seront conservés au laboratoire d'immunologie et des tests de présence d'autoanticorps anti-IFN seront effectués au laboratoire d'immunologie clinique.
5. Afin d'évaluer la durée de la virémie, des échantillons de sang seront prélevés sur les 30 premiers patients confirmés par le VNO, pour des tests PCR répétés aux jours 0, 4 et 10 à 14.
6. Les patients seront randomisés pour recevoir le médicament d'intervention ou un placebo en fonction de la manifestation de la maladie.
7. Le médicament d'intervention administré sera l'interféron β1a. Le protocole de traitement comprendrait 3 injections sous-cutanées d'IFN-β1a (Rebif), à la dose de 44 mcg, administrées toutes les 48 heures.
8. Le placebo sera une solution saline normale à un volume équivalent à celui du médicament d'intervention, administré toutes les 48 heures.
9. Dans le cas où un patient sort avant d'avoir reçu les 3 doses de médicament, le patient sera invité à recevoir les doses restantes à la clinique de Neurologie/Immunologie.
10. Les patients seront suivis pendant un an après l'apparition de la maladie, avec des visites de suivi à la clinique de neurologie tous les 3 mois. Les visites comprendraient des évaluations cognitives et cliniques, ainsi que des analyses de sang de routine pour détecter d'éventuels effets retardés du médicament à l'étude (y compris la CBC, la chimie avec la fonction hépatique et thyroïdienne) comme décrit dans le tableau du calendrier des activités ci-dessous.
11. Les données concernant le taux de mortalité sur 12 mois seront collectées. Les données démographiques et cliniques seront collectées à partir du dossier médical Chameleon et seront stockées codées sur les ordinateurs locaux (TASMC), dans un dossier protégé par mot de passe. Chemin du dossier : W:\West Nile.

Aucune donnée ne sera transférée à des sources extérieures.

Processus de randomisation :

Les patients seront assignés au hasard à chacun des deux bras avec un rapport d'attribution de 1 : 1, à l'aide d'enveloppes signées sélectionnées au hasard, en tenant compte de la présentation clinique et des manifestations neurologiques. A cet effet, une randomisation en blocs stratifiés sera mise en œuvre, sur la base des 3 strates possibles générées à partir des deux variables binaires (présence ou absence de symptômes neurologiques ; en cas de symptômes neurologiques, présence ou absence de paralysie flasque). Un code de randomisation sera donné et conservé pendant toute la durée de l'étude. Une rupture planifiée des codes de randomisation sera effectuée et examinée par un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité, comme expliqué ci-dessous. Il n'y aura pas de percée planifiée par les chercheurs aveuglés. La violation imprévue des codes de l'équipe ou du patient entraînerait l'exclusion du patient de l'analyse.

Le médicament à l'étude et le placebo seront préparés dans l'unité de recherche clinique, à la pharmacie du Centre Médical Sourasky de Tel-Aviv, par un pharmacien certifié, conformément à la procédure n°135 de la Division Pharmaceutique (Ministère de la Santé).

Le médicament/placebo à l'étude sera étiqueté avec les éléments suivants : titre de l'étude ; numéro de protocole ; nom du PI ; nom du médicament à l'étude/du placebo (les deux) ; numéro de randomisation ; date et heure de préparation;

Population de patients :

Le diagnostic de l’infection par le VNO sera basé sur les éléments suivants :

1. Patients présentant une présentation clinique suspectée d'être compatible avec une infection par le VNO, avec des symptômes tels qu'une fièvre élevée, des maux de tête ou une paralysie flasque ou une fièvre accompagnée d'encéphalopathie.

   Et:

2. Sérologie IgM anti-WNV positive / PCR WNV à partir du sérum, de l'urine ou du LCR.

Critère d'intégration:

Nous visons à nous concentrer sur trois populations de patients :

1. Patients âgés de plus de 70 ans, qui présentent un risque plus élevé de présence d'auto-anticorps neutralisants anti-IFN de type I, et donc un risque plus élevé de développer une maladie neuroinvasive grave. Seuls les patients qui remplissent les critères diagnostiques ci-dessus seront inclus.
2. Patients présentant une maladie neuroinvasive à VNO, incluant soit une paralysie flasque, soit une encéphalite, quel que soit leur âge, à l'exclusion d'une présentation compatible avec une méningite aseptique isolée (céphalées, fièvre, paralysie du 6e nerf). Seuls les patients qui remplissent les critères diagnostiques ci-dessus seront inclus.
3. Patients immunodéprimés à tout âge. Les patients immunodéprimés seront définis comme des patients atteints d'une hémopathie maligne (traitée ou non traitée) ; chimiothérapie au cours des 4 semaines précédentes, receveur d'une greffe de cellules souches ou receveur d'une greffe d'organe solide ; utilisation de tout médicament immunosuppresseur, y compris la prednisone supérieure ou égale à 20 mg/jour au cours des 4 semaines précédentes ; trouble d'immunodéficience primaire/acquise. Seuls les patients qui remplissent les critères diagnostiques ci-dessus seront inclus.

Le patient sera recruté après avoir fourni et chanté un formulaire de consentement éclairé. Dans le cas où l'état neurologique du patient ne permet pas de fournir un consentement éclairé, le patient ne sera inscrit qu'après la signature d'un formulaire de consentement éclairé par un tuteur légal (« Apotropus ») désigné par la famille. En l'absence de tuteur légal, un médecin indépendant sera nommé pour approuver le traitement, conformément aux directives du ministère de la Santé pour l'approbation de traitements médicaux urgents pour les patients adultes qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Patients de moins de 18 ans.
2. Femmes enceintes.
3. Contre-indication à l'administration du médicament : Hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant et maladie hépatique décompensée.
4. Un patient atteint d'une maladie neuroinvasive présentant une amélioration spontanée constante sur une période > 2 jours et un mRS inférieur à 4.
5. Plus de 8 jours après l'apparition des symptômes neurologiques chez les patients immunocompétents et plus de 10 jours chez les patients immunodéprimés. Ce délai sera renouvelé si un patient atteint de paralysie flasque développe une nouvelle encéphalite.
6. Patients recevant un traitement de chimiothérapie active ou souffrant d’une infection virale grave concomitante.

Taille de la cohorte :

Au total, 100 patients seront recrutés, dont 50 patients du groupe de traitement actif et 50 patients du groupe placebo.