Vroege behandeling met interferon-bèta voor West-Nijlvirusinfectie - een gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde studie

Wetenschappelijke achtergrond:

Het West-Nijlvirus (WNV) is een door muggen overgebracht neurotroop flavivirus dat mensen kan infecteren en levensbedreigende ziekten kan veroorzaken. De afgelopen jaren zijn WNV-infecties gemeld in ten minste 60 landen op alle continenten, en zijn nu wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van door muggen overgedragen ziekten. Hoewel de meeste geïnfecteerde personen asymptomatisch blijven, ontwikkelt ongeveer 20% een zelfbeperkende koortsziekte, en heeft minder dan 1% een ziekenhuisopname nodig vanwege een neuro-invasieve ziekte. Deze zeldzame, maar ernstige neurologische verschijnselen kunnen encefalitis (50-70%), meningitis (15-35%) en acute slappe verlamming (3-20%) omvatten, wat kan resulteren in een sterfte van ongeveer 5-20%.

Epidemiologisch gezien is leeftijd de sterkste bekende voorspeller van neuro-invasieve ziekten en overlijden, en het risico op ernstige ziekten, met name neuro-invasieve ziekten, is ongeveer 16 keer hoger bij mensen ouder dan 65 jaar, en het risico op overlijden is ongeveer 30-45 keer hoger bij mensen ouder dan 70 jaar (1).

Eén mogelijke verklaring voor het hogere risico van oudere patiënten om een ​​ernstigere ziekte te ontwikkelen, is de rol van type I-interferonen (IFN's) bij het bemiddelen in anti-WNV-immuniteit. In-vitro-onderzoeken met menselijke cellijnen en in-vivo muizenmodellen hebben aangetoond dat type-I IFN's de WNV-replicatie in menselijke cellen kunnen remmen (2) en muizen kunnen beschermen tegen dodelijke WNV-infectie (3). Nog overtuigender bewijs voor de rol van type I IFN's bij het mediëren van anti-WNV-immuniteit is een casusbeschrijving van twee WNV-patiënten die lijden aan een neuro-invasieve ziekte, die snel verbeterden na het starten van de IFNa-behandeling (4).

Dienovereenkomstig heeft een recente studie een zeer hoge prevalentie van neutraliserende anti-Type I IFN-autoantilichamen geïdentificeerd bij patiënten met ernstige WNV-neuro-invasieve ziekte. Bij het evalueren van monsters van bijna 450 patiënten werden anti-Type I IFN-autoantilichamen geïdentificeerd bij ~35% van de WNV-patiënten en bij 40% van degenen met een neuro-invasieve ziekte, waaronder 31% van de gevallen van encefalitis, 46% van de gevallen van meningitis en 52% van de gevallen van een niet-gespecificeerd neurologisch syndroom. Dit in vergelijking met een prevalentie van slechts 3% bij asymptomatische/milde WNV-gevallen (1).

Merk op dat de prevalentie van neutraliserende auto-antilichamen tegen type I IFN's veel hoger was bij patiënten van 65 jaar en ouder (45% versus 19%), en in mindere mate bij mannelijke patiënten. Bovendien werd de aanwezigheid van auto-antilichamen die hoge concentraties Type-I IFN’s (meestal IFNa2) neutraliseren, geassocieerd met een >100-voudige toename van het risico op neuro-invasieve WNV-ziekte, onafhankelijk van de leeftijd (1). Deze bevindingen suggereren dat de aanwezigheid van neutraliserende anti-Type I IFN-auto-antilichamen een rol spelen bij de ontwikkeling van ernstige en neuro-invasieve WNV-ziekte, en mogelijk een hogere kans op ernstige ziekten bij oudere personen verklaren.

Wat betreft de specificiteit van de anti-Type I IFN auto-antilichamen; de meeste auto-antilichamen waren in staat hoge concentraties en superfysiologische concentraties IFNa2 en/of IFNw (10 ng/ml) te neutraliseren. Wat IFNb betreft: geen enkele patiënt had alleen auto-antilichamen tegen IFNb, en slechts 11% van degenen met neutraliserende antilichamen tegen IFNa2 en/of IFNw testten ook positief op het neutraliseren van anti-IFNb-auto-antilichamen, wat erop wijst dat IFNb potentieel zou kunnen worden gebruikt bij de meeste patiënten met de WNV-ziekte. .

Een hoge prevalentie van neutraliserende anti-Type I IFN’s werd ook vastgesteld bij patiënten met ernstige COVID-19 (5,6), kritische grieppneumonie (7) en ernstige bijwerkingen op levend gelekoortsvaccin (8).

Op basis van deze bevindingen heeft een groot klinisch onderzoek een significant voordeel aangetoond bij vroege toediening van een enkele injectie van het type III IFN, IFN-lambda, bij het verminderen van het risico op de ontwikkeling van ernstige COVID-19 met 50% (9).

Op vergelijkbare wijze beschreef een casusrapport het gebruik van IFNb bij een patiënt met vroege COVID-19. Het was bekend dat de patiënt, drager van een gen dat immuundeficiëntie veroorzaakt, een hoge concentratie neutraliserende anti-Type I IFN auto-antilichamen tegen IFNa en IFNw had, maar geen anti-IFNb auto-antilichamen. Een eerdere patiënt, drager van hetzelfde immunodeficiëntiegen, leed aan een levensbedreigende COVID-19-longontsteking en vertoonde neutraliserende auto-antilichamen tegen type I IFN’s.

In een poging ernstige COVID-19 te voorkomen werd de tweede patiënt behandeld met 3 doses IFNb, waarbij haar symptomen snel verdwenen (10).

Alles bij elkaar genomen suggereren deze gegevens het volgende:

1. Neutraliserende anti-Type-I IFN-autoantilichamen worden in verband gebracht met een aanzienlijk verhoogd risico op ernstige en levensbedreigende virale ziekten, waaronder WNV-neuro-invasieve ziekte.
2. De prevalentie van neutraliserende anti-Type-I IFN neemt toe met de leeftijd, daarom lopen oudere personen een groter risico op het ontwikkelen van ernstige en levensbedreigende virusziekten.
3. Auto-antilichamen tegen type I IFN kunnen hoge en hogere fysiologische concentraties van type I IFN's neutraliseren.
4. De meeste auto-antilichamen zijn gericht en neutraliseren IFNa en IFNw en in mindere mate IFNb
5. Het gebruik van alternatieve niet-IFNa/w-interferonen heeft het potentieel om deze neutralisatie te omzeilen en progressie naar een ernstige ziekte te voorkomen.

Om deze redenen willen we het beschermende effect van vroege IFNb-behandeling bestuderen bij patiënten met de diagnose WNV-ziekte.

De reden voor het gebruik van IFNβ is gebaseerd op het volgende:

1. Patiënten met ernstige of neuro-invasieve WNV-ziekte bleken hoge titers van neutraliserende auto-antilichamen te hebben tegen de meeste type I IFN's, inclusief de 13 individuele IFNα en IFNω, maar minder tegen IFNβ.
2. De signaalroute van IFNα en IFNβ is vergelijkbaar, waarbij beide binden aan het IFNAR1-IFNAR2 heterodimeercomplex, wat JAK1/TYK2-activering en STAT1/STAT2-fosforylering induceert (11).
3. Het bekende veiligheidsprofiel van subcutane injecties van IFN-β1a, goedgekeurd en algemeen gebruikt voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose.
4. De eerder gebruikte IFN-lambda is niet verkrijgbaar in Israël.

Doelstellingen:

Primaire doelstelling: Het onderzoeken van de klinische effecten van IFNb1a-behandeling bij patiënten met een bevestigde WNV-ziekte.

Secundair doel: het onderzoeken van de prevalentie van anti-type-I-IFN auto-antilichamen bij patiënten met WNV, en hun associatie met de klinische uitkomst van patiënten met WNV-ziekte.

Primair eindpunt:

1. Overlijden of intubatie binnen 4 weken.
2. Vergelijking van de gemodificeerde Rankin Scale (mRS)-score na 3 en 6 maanden tussen groepen (behandeling versus placebo)

Secundaire eindpunten:

1. Tarieven van IC-opname
2. Tarieven van mechanische ventilatie
3. Verandering in gemodificeerde NIH-beroerte-schaal (mNIHSS) vanaf baseline tot 3 maanden
4. Verandering in het mini-mentale staatsonderzoek (MMSE) vanaf de uitgangssituatie naar 3 maanden
5. Sterfte door alle oorzaken na 4 weken, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden

Onderzoeksopzet en methoden:

Dit is een klinische, prospectieve, dubbelblinde placebocontrolestudie.

Onderzoeksproces:

1. Patiënten worden gerekruteerd nadat op de Eerste Hulp of na opname de diagnose WNV is gesteld.
2. Serum-, urine- en CSV-monsters van patiënten die verdacht worden van WNV zullen worden gebruikt om de WNV-diagnose te bevestigen op basis van de aanwezigheid van anti-WNV IgM-antilichamen en/of positieve WNV-PCR. Deze monsters worden alleen verzameld met het doel een diagnose te stellen, en daarom zal het volume van het verzamelde monster het volume zijn dat nodig is voor het stellen van een diagnose (doorgaans 1-2 bloedbuisjes van ~5 ml, typisch urinemonster en 1-2 buisjes met CSF-monsters). Diagnostische onderzoeken zullen worden uitgevoerd in het laboratorium voor infectieziekten. Patiënten zullen pas worden gerekruteerd nadat de WNV-diagnose is bevestigd.
3. Positieve patiënten zullen worden gerekruteerd als ze voldoen aan de inclusiecriteria en na ondertekening van een geïnformeerde toestemming.
4. Serum- en CSV-monsters van door WNV bevestigde patiënten zullen worden verzameld en bewaard voor later testen op de aanwezigheid van neutraliserende anti-IFN auto-antilichamen, evenals andere potentiële ontstekingsmarkers. Voor dit doel zal, na het vaststellen van de WNV-diagnose, een extra buisje van 6 ml (12 ml in totaal) worden verzameld. Er zullen geen CSV-monsters worden verzameld voor onderzoeksdoeleinden, en alleen indien beschikbaar zullen restvolumes van CSV die zijn verzameld voor het vaststellen van de WNV-diagnose worden gebruikt. Deze monsters zullen worden opgeslagen in het laboratorium voor immunologie en in het laboratorium voor klinische immunologie zullen tests worden uitgevoerd op de aanwezigheid van anti-IFN-auto-antilichamen.
5. Om de duur van de viremie te evalueren, zullen bloedmonsters worden verzameld van de eerste 30 WNV-bevestigde patiënten, voor herhaalde PCR-testen op dag 0, dag 4 en dag 10-14.
6. Patiënten zullen worden gerandomiseerd om het interventiegeneesmiddel of een placebo te krijgen op basis van de manifestatie van de ziekte.
7. Het gegeven interventiemedicijn zal interferon β1a zijn. Het behandelingsprotocol zou drie subcutane injecties van IFN-β1a (Rebif) omvatten, in een dosis van 44 mcg, elke 48 uur.
8. Placebo zal een normale zoutoplossing zijn met een volume dat gelijkwaardig is aan dat van het interventiegeneesmiddel, dat elke 48 uur wordt gegeven.
9. In het geval dat een patiënt wordt ontslagen voordat hij de 3 doses geneesmiddel heeft gekregen, wordt de patiënt uitgenodigd om de resterende doses te ontvangen in de kliniek Neurologie/Immunologie.
10. Patiënten zullen gedurende een jaar na het begin van de ziekte worden gevolgd, met elke drie maanden vervolgbezoeken aan de neurologische kliniek. Bezoeken omvatten cognitieve en klinische beoordelingen, evenals routinematig bloedonderzoek naar mogelijke vertraagde effecten van het onderzoeksgeneesmiddel (waaronder CBC, chemie met lever- en schildklierfunctie) zoals beschreven in de onderstaande tabel met activiteiten.
11. Gegevens over het sterftecijfer na 12 maanden zullen worden verzameld. Demografische en klinische gegevens worden verzameld uit het medische dossier van Chameleon en gecodeerd opgeslagen op lokale (TASMC) computers, in een met een wachtwoord beveiligde map. Mappad: W:\West Nile.

Er worden geen gegevens overgedragen naar externe bronnen.

Randomisatieproces:

Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan elk van de twee armen met een toewijzingsratio van 1:1, met behulp van willekeurig geselecteerde enveloppen met handtekening, rekening houdend met de klinische presentatie en neurologische manifestaties. Voor dit doel zal gestratificeerde blokrandomisatie worden geïmplementeerd, gebaseerd op de 3 mogelijke strata gegenereerd uit de twee binaire variabelen (aanwezigheid of afwezigheid van neurologische symptomen; in geval van neurologische symptomen, aan- of afwezigheid van slappe verlamming). Er wordt een randomisatiecode verstrekt en bijgehouden gedurende de duur van het onderzoek. Een geplande breuk van de randomisatiecodes zal worden uitgevoerd en beoordeeld door een onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board, zoals hieronder wordt uitgelegd. Er zal geen geplande breuk plaatsvinden door de verblinde onderzoekers. Het ongepland breken van codes naar het team of de patiënt zou leiden tot uitsluiting van de patiënt uit de analyse.

Het onderzoeksgeneesmiddel en de placebo zullen worden bereid in de klinische onderzoekseenheid, in de apotheek van het Tel-Aviv Sourasky Medical Center, door een gecertificeerde apotheker, in overeenstemming met procedure #135 van de Farmaceutische Afdeling (Ministerie van Volksgezondheid).

Het onderzoeksgeneesmiddel/de placebo wordt voorzien van het volgende label: onderzoekstitel; protocolnummer; naam van PI; naam van het onderzoeksgeneesmiddel/placebo (beide); randomisatienummer; datum en tijd van bereiding;

Patiëntenpopulatie:

De diagnose van WNV-infectie zal gebaseerd zijn op het volgende:

1. Patiënten met een klinische presentatie die vermoedelijk verenigbaar is met een WNV-infectie, met symptomen zoals verhoogde koorts, hoofdpijn of slappe verlamming of koorts met encefalopathie.

   En:

2. Positieve anti-WNV IgM-serologie / WNV PCR uit serum, urine of CSF.

Inclusiecriteria:

Wij streven ernaar ons te concentreren op drie patiëntenpopulaties:

1. Patiënten ouder dan 70 jaar, die een hoger risico lopen op de aanwezigheid van neutraliserende anti-Type I IFN auto-antilichamen, en daarom een ​​hoger risico lopen op het ontwikkelen van ernstige neuro-invasieve ziekten. Alleen patiënten die aan de bovenstaande diagnostische criteria voldoen, worden geïncludeerd.
2. Patiënten die zich presenteren met een neuro-invasieve WNV-ziekte, waaronder slappe verlamming of encefalitis, ongeacht hun leeftijd, met uitzondering van een presentatie die consistent is met geïsoleerde aseptische meningitis (hoofdpijn, koorts, 6e zenuwverlamming). Alleen patiënten die aan de bovenstaande diagnostische criteria voldoen, worden geïncludeerd.
3. Immuungecompromitteerde patiënten op elke leeftijd. Immuungecompromitteerde patiënten zullen worden gedefinieerd als patiënten met hematologische maligniteit (behandeld of onbehandeld); chemotherapie binnen de afgelopen 4 weken, ontvanger van een stamceltransplantatie of ontvanger van een solide orgaantransplantatie; gebruik van een immunosuppressivum inclusief prednison groter dan of gelijk aan 20 mg/dag in de voorgaande 4 weken; primaire/verworven immunodeficiëntiestoornis. Alleen patiënten die aan de bovenstaande diagnostische criteria voldoen, worden geïncludeerd.

De patiënt zal worden gerekruteerd na het verstrekken en zingen van een geïnformeerde toestemmingsformulier. In het geval dat de neurologische status van de patiënt het verlenen van geïnformeerde toestemming niet mogelijk maakt, wordt de patiënt pas ingeschreven na ondertekening van een geïnformeerde toestemmingsformulier door een wettelijke voogd ('Apotropus'), aangesteld door de familie. Bij afwezigheid van een wettelijke voogd zal een onafhankelijke arts worden aangesteld om de behandeling goed te keuren, volgens de richtlijnen van het ministerie van Volksgezondheid voor de goedkeuring van dringende medische behandeling aan volwassen patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten jonger dan 18 jaar.
2. Zwangere vrouw.
3. Contra-indicatie voor de toediening van het geneesmiddel: overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon bèta en gedecompenseerde leverziekte.
4. Een patiënt met een neuro-invasieve ziekte die consistente spontane verbetering vertoont over een periode van > 2 dagen en een mRS van minder dan 4.
5. Meer dan 8 dagen vanaf het begin van de neurologische symptomen bij immuuncompetente patiënten en meer dan 10 dagen bij immuungecompromitteerde patiënten. Dit tijdsbestek zal worden verlengd als een patiënt met slappe verlamming een nieuwe encefalitis ontwikkelt.
6. Patiënten die een actieve chemotherapiebehandeling ondergaan of die gelijktijdig lijden aan een ernstige virale infectie.

Cohortgrootte:

Er zullen in totaal 100 patiënten worden gerekruteerd, waaronder 50 patiënten in de actieve behandelingsgroep en 50 patiënten in de placebogroep.