Phase 1/2 Résultat de la dose, sécurité et étude PK dans les tumeurs solides réfractaires avancées

Critères d'inclusion: les patients ne sont pas inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent:

1. Fournir un consentement écrit sur un formulaire de consentement éclairé (ICF), approuvé par un comité d'examen institutionnel (IRB) / Comité d'éthique indépendante (CEI), avant toute évaluation spécifique à l'étude. Les patients doivent avoir la capacité de lire et de comprendre l'ICF, de demander des clarifications du personnel de l'étude et de pouvoir se conformer à toutes les procédures d'étude prévues.
2. 18 ans ou plus au moment du consentement éclairé.

3. Les patientes doivent être au moins 2 ans postménopausiques (définies comme 2 ans sans règles), chirurgicalement stériles (au moins 6 mois avant le dosage; doivent être documentées) ou des patients en potentiel de procréation dans les conditions suivantes:

   • Doit être non lié et avoir un sérum négatif (préféré) ou des résultats des tests de grossesse urinaire dans les 72 heures avant la première dose de MBRC-2010.
   • Doit accepter de ne pas essayer de tomber enceinte pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dose finale de MBRC-20101
   • Doit accepter de pratiquer une contraception efficace (doit accepter d'utiliser 2 formes de contraception, dont 1 doit être une méthode d'obstacle) et vouloir continuer à utiliser une contraception efficace pour la durée de la participation de l'étude et pendant 6 mois après la dose finale de médicament à l'étude.
4. Les patients masculins dont les partenaires sont en potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception, dont 1 doit être une méthode de barrière) (section 10.4) pour la durée de la participation de l'étude et pendant 6 mois après la dose finale de médicament à l'étude.

5. Avoir un diagnostic histologique ou cytologique de tumeur solide maligne pour laquelle il n'y a pas d'options de traitement de soins connues pour conférer un avantage clinique ou pour lequel le patient est inéligible ou diminue (à l'exception de la phase 1B-Cohort A).

   A. Pour l'escalade de dose de phase 1A: les patients doivent avoir l'un des types de tumeurs suivants:

   je. MCRPC, cancer du sein (TNBC, HR + / HER2-négatif ou HER2-LOW, HR- / HER2 +), CRC, NSCLC ou PDAC

   B. Pour la phase 1B: les patients doivent avoir l'un des types de tumeurs suivants:

   je. Cohorte A: Diagnostic histologique ou cytologique du MCRPC (avec histologie d'adénocarcinome confirmée) réfractaire au traitement standard.

   Les patients doivent avoir une exposition préalable à au moins un nouveau traitement ciblé par AR (par exemple, l'acétate de l'abiraterone, l'enzalutamide, l'apalutamide, le darolutamide). Le taxane antérieur ou le lutetium LU 177 tétraxétan vipivotide est acceptable mais pas requis.

   ii Cohorte B: Diagnostic histologique ou cytologique de la NSCLC métastatique avancée réfractaire au traitement standard.

   iii. Cohorte C: Diagnostic histologique ou cytologique du cancer du sein métastatique avancé (TNBC, HR + / HER2 négatif ou HER2-LOW, HR- / HER2 +) pour un traitement standard.

   iv. Cohorte D: Diagnostic histologique ou cytologique du CRC métastatique avancé, réfractaire PDAC vers un traitement standard. Le sponsor peut ajouter ou supprimer des indications tumorales spécifiques en fonction des résultats émergents de l'étude en temps réel.

6. La disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral (FFPE à paraffine fixé par le formol [FFPE]) doit être confirmée si possible. Les patients sans échantillon tumoral peuvent être éligibles avec l'approbation du moniteur médical. Les biopsies tumorales ne sont pas nécessaires et ne doivent pas être effectuées pour évaluer l'admissibilité.
7. Pour l'escalade de dose (phase 1A), les patients peuvent avoir une maladie évaluable ou une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans la tumeur solide (RECIST) v1.1. Pour l'expansion de la dose (phase 1b) et la phase 2, les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance ≤ 2.
9. Espérance de vie ≥ 3 mois

10. Le patient doit avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate tel que défini ci-dessous.

    • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1500 / UL
    • Hémoglobine (HGB) ≥ 9 g / dl
    • Nombre de plaquettes ≥ 100 000 / ul
    • Ratio normalisé international (INR) <1,5 (ou ≤ 3,0 si sur l'anticoagulation thérapeutique)
    • Taux de filtration glomérulaire estimés (EGFR) ≥ 60 ml / min par le CKD-EPI ou une équation similaire ou mesurée par la collection d'urine 24 heures
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × uln [ou ≤ 3 fois uln pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ou une atteinte tumorale hépatique documentée]
    • ALT et AST ≤ 3 × ULN [ou ≤ 5 fois uln pour les patients présentant une atteinte tumorale hépatique documentée]

Critères d'exclusion: les patients sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique:

1. Antécédents d'une autre malignité dans les 3 ans avant la première dose de médicament à l'étude, ou toute preuve de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée. Les exceptions autorisées sont les patients avec:

   1. Le cancer de la peau non mélanome considérait comme complètement durci;
   2. Cancer localisé de la prostate traité avec une intention curative sans aucune preuve de progression;
   3. Un cancer de la prostate localisé à faible risque ou à très faible risque (par ligne clinique standard) sous surveillance active sans intention immédiate de traiter;
   4. Malignement qui est autrement considéré comme durci avec un risque minimal de récidive.
2. Sensibilité connue ou suspectée à l'un des ingrédients du produit d'enquête MBRC-20101.
3. Maladie cérébrale / méningée active liée à la malignité sous-jacente. Les patients présentant des antécédents de maladie cérébrale / méningée liés à la tumeur maligne sous-jacente sont autorisés si une maladie antérieure du système nerveux central a été traitée et que le patient est cliniquement stable. (Défini comme n'ayant pas reçu de traitement de stéroïdes pour les symptômes liés à la maladie cérébrale / méningée pendant au moins 2 semaines avant la première dose de médicament à l'étude et sans AE apparenté en cours).
4. Toute infection virale, bactérienne ou fongique incontrôlée dans les 2 semaines précédant la première dose de médicament d'étude, sauf si l'investigateur n'est pas jugé cliniquement significatif (par exemple, onychomycose). Une prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
5. L'hépatite virale active ou symptomatique, y compris les patients atteints d'une infection active de l'hépatite C (positive par réaction en chaîne par polymérase ou sur le traitement antiviral pour l'hépatite C au cours des 6 derniers mois). Les patients qui ont été traités pour l'infection à l'hépatite C ou qui ont spontanément récupéré sont autorisés.

6. Patients atteints d'infection par le VIH par 1 ou plusieurs des éléments suivants:

   • Syndrome d'immunodéficience acquise (AIDS) - Infection opportuniste définissant dans les 6 mois suivant le début du dépistage
   • Un changement de thérapie antirétrovirale dans les 3 mois suivant le début du dépistage et de la charge virale> 500 copies / ml
   • Recevoir une thérapie antirétrovirale qui peut interférer avec le médicament d'étude
   • Nombre CD4 <350 à la dépistage
7. Événements thromboemboliques et / ou troubles des saignements ≤ 14 jours (par exemple, thromboembolie veineuse [TEV] ou embolie pulmonaire [ou PE]) avant la première dose de médicament à l'étude
8. Histoire documentée d'un événement vasculaire cérébral (AVC ou attaque ischémique transitoire), angine d'angine instable, infarctus du myocarde ou symptômes cardiaques (y compris l'insuffisance cardiaque congestive) conformément à la classe III-IV de la New York Heart Association dans les 6 mois précédant la première dose de médicament à l'étude
9. Un intervalle Qt de base (temps depuis le début de la onde Q à la fin de l'onde T), comme corrigé par la formule de Fridericia (QTCF)> 470 msec ou les patients avec des facteurs de risque de torsades de pointes
10. Maladie inflammatoire non contrôlée (MII)
11. Des antécédents d'ILD / pneumite (non infectieux) nécessitant une thérapie stéroïdienne, ou de l'ILD / pneumonie active, ou une pneumite ILD / Pneumite suspectée qui ne peut être exclue par l'imagerie lors du dépistage
12. Maladie auto-immune non contrôlée
13. Maladie de surface oculaire active au dépistage, notamment la kératite superficielle confluente, les défauts épithéliaux de la cornée, l'ulcère cornéen ou l'opacité stromale ou toute composante des antécédents ophtalmologiques qui, à l'avis de l'investigateur, peuvent placer le patient à risque significatif. Les cataractes seules ne sont pas un critère d'exclusion.
14. Toute thérapie anticancéreuse dans les 14 jours précédant la première dose de médicament à l'étude, notamment: les petites molécules, l'immunothérapie, la chimiothérapie, le traitement des anticorps monoclonaux, la radiothérapie ou tout autre agent pour traiter le cancer (thérapie anti-hormonale donnée pour un cancer avancé de la prostate ou comme un traitement adjuvant).
15. Utilisation de tout médicament recherché dans les 14 jours précédant la première dose de médicament à l'étude.
16. Pour la phase 1B et la phase 2: traitement antérieur avec un ADC avec une charge utile de camptothécine (CPT), comme Enhertu (trastuzumab deruxtecan), Datroway (Datopotamab deruxecan), ou trodelvy (Sacituzumab Govitecan). Un traitement antérieur avec l'irinotécan et d'autres inhibiteurs de topoisomérase non ADC est autorisé dans toutes les phases de l'étude.
17. Utilisation actuelle de tout ou des médicaments concomitants interdits.
18. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
19. Les patients qui ne se sont pas remis des EI en raison d'une thérapie anticancéreuse antérieure (c'est-à-dire ont des toxicités résiduelles> grade 1) à l'exception de l'alopécie
20. Tout type de trouble médical, psychiatrique, addictif ou autre qui compromet la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit et / ou à se conformer aux procédures.
21. L'état ou la situation qui, en fonction de l'investigateur ou de l'évaluation des sponsors, peut mettre le patient à risque significatif, peut confondre les résultats de l'étude ou interférer de manière significative avec la participation du patient à l'étude.
22. Autres conditions médicales sous-jacentes graves qui nuiraient à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus