Fase 1/2 dosisfinding, sikkerhed og PK -undersøgelse i avancerede ildfaste faste tumorer

Inkluderingskriterier: Patienter er kun berettigede til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Giv skriftligt samtykke til en informeret samtykkeformular (ICF), der er godkendt af et Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), inden enhver undersøgelsesspecifik evaluering. Patienter skal have evnen til at læse og forstå ICF, bede om eventuelle afklaringer fra undersøgelsespersonalet og være i stand til at overholde alle planlagte undersøgelsesprocedurer.
2. 18 år eller ældre på tidspunktet for informeret samtykke.

3. Kvindelige patienter skal være mindst 2 år postmenopausal (defineret som 2 år uden menstruation), kirurgisk sterile (mindst 6 måneder før dosering; skal dokumenteres) eller patienter med fødedygtige potentiale under følgende forhold:

   • Skal være ikke-lakterende og have et negativt serum (foretrukket) eller urin graviditetstestresultater inden for 72 timer før den første dosis af MBRC-201.
   • Skal blive enige om ikke at prøve at blive gravid under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den endelige dosis af MBRC-201
   • Skal blive enige om at øve effektiv prævention (skal acceptere at bruge 2 former for prævention, hvoraf 1 skal være en barriere -metode) og villig til at fortsætte med at bruge effektiv prævention i undersøgelsen af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 6 måneder efter den endelige dosis af studiemedicin.
4. Mandlige patienter, hvis partnere er af det fødedygtige potentiale, skal være enige om at bruge effektiv prævention (skal blive enige om at bruge 2 former for prævention, hvoraf 1 skal være en barriere -metode) (afsnit 10.4) i undersøgelsesdeltagelsen og i 6 måneder efter den endelige dosis af undersøgelsesmedicin.

5. Har en histologisk eller cytologisk diagnose af ondartet fast tumor, for hvilken der ikke er nogen standard-af-plejebehandlingsmuligheder, der er kendt for at give en klinisk fordel, eller som patienten ikke er berettiget til eller falder (undtagen for fase 1B-cohort A).

   A. Til fase 1A -dosis Escalation: Patienter skal have en af ​​følgende tumortyper:

   jeg. MCRPC, brystkræft (TNBC, HR+/HER2-negativ eller HER2-LOW, HR-/HER2+), CRC, NSCLC eller PDAC

   B. Til fase 1B: Patienter skal have en af ​​følgende tumortyper:

   jeg. Kohort A: Histologisk eller cytologisk diagnose af MCRPC (med bekræftet adenocarcinomhistologi) ildfast mod standardbehandling.

   Patienter skal have haft forudgående eksponering for mindst en ny AR-målrettet terapi (f.eks. Abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid, darolutamid). Prior taxan eller lutetium Lu 177 Vipivotide tetraxetan er acceptabel, men ikke påkrævet.

   ii. Kohort B: Histologisk eller cytologisk diagnose af avanceret metastatisk NSCLC -ildfast til standardbehandling.

   III. Kohort C: Histologisk eller cytologisk diagnose af avanceret metastatisk brystkræft (TNBC, HR+/HER2-negativ eller HER2-lav, HR-/HER2+) ildfast til standardbehandling.

   iv. Kohort D: Histologisk eller cytologisk diagnose af avanceret metastatisk CRC, PDAC -ildfast til standardbehandling. Sponsoren kan tilføje eller fjerne specifikke tumorindikationer baseret på nye, realtidsundersøgelsesresultater.

6. Tilgængeligheden af ​​en tumorvævsprøve (formalin-fast paraffinindlejret [FFPE]) skal bekræftes, hvis det er muligt. Patienter uden tumorprøve kan være berettiget til godkendelse af medicinsk monitor. Tumorbiopsier er ikke påkrævet og bør ikke udføres for at vurdere støtteberettigelse.
7. Til dosisoptrapning (fase 1A) kan patienter have evalueret sygdom eller målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i fast tumor (RECIST) v1.1. For både dosisudvidelse (fase 1b) og fase 2 skal patienter have målbar sygdom ifølge RECIST V1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 2.
9. Forventet levealder ≥ 3 måneder

10. Patienten skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor.

    • Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1500/UL
    • Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl
    • Blodpladetælling ≥ 100.000/ul
    • International normaliseret forhold (INR) <1,5 (eller ≤ 3,0 hvis på terapeutisk antikoagulation)
    • Estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) ≥ 60 ml/min ved CKD-EPI eller lignende ligning eller målt ved 24-timers urinopsamling
    • Total Bilirubin ≤ 1,5 × Uln [eller ≤ 3 gange ULN for patienter med Gilberts sygdom eller dokumenteret lever tumorinddragelse]
    • ALT og AST ≤ 3 × ULN [eller ≤ 5 gange ULN for patienter med dokumenteret lever tumorinddragelse]

Ekskluderingskriterier: Patienter er udelukket fra undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende kriterier gælder:

1. Historie om en anden malignitet inden for 3 år før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller ethvert bevis for resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet. Tilladte undtagelser er patienter med:

   1. Ikke-melanom hudkræft betragtes som fuldstændigt helbredt;
   2. Lokaliseret prostatacancer behandlet med helbredende hensigt uden bevis for progression;
   3. Lav risiko eller meget lavrisiko (pr. Standard kliniske retningslinjer) lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning uden øjeblikkelig hensigt at behandle;
   4. Malignitet, der ellers betragtes som helbredt med minimal risiko for gentagelse.
2. Kendt eller mistænkt følsomhed over for nogen af ​​ingredienserne i undersøgelsesproduktet MBRC-201.
3. Aktiv cerebral/meningeal sygdom relateret til den underliggende malignitet. Patienter med en historie med cerebral/meningeal sygdom relateret til den underliggende malignitet er tilladt, hvis den tidligere sygdom i centralnervesystemet er blevet behandlet, og patienten er klinisk stabil. (Defineret som ikke at have modtaget steroidbehandling for symptomer relateret til cerebral/meningeal sygdom i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin og uden igangværende relaterede AE'er).
4. Enhver ukontrolleret viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre det ikke betragtes som klinisk signifikant af efterforskeren (f.eks. Onychomycosis). Rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt.
5. Aktiv eller symptomatisk viral hepatitis, inklusive patienter med aktiv hepatitis C -infektion (positivt ved polymerasekædereaktion eller ved antiviral terapi for hepatitis C inden for de sidste 6 måneder). Patienter, der er blevet behandlet for hepatitis C -infektion, eller som spontant er kommet sig, er tilladt.

6. Patienter med HIV -infektion med 1 eller flere af følgende:

   • Erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) -definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter starten af ​​screening
   • En ændring i antiretroviral terapi inden for 3 måneder efter starten af ​​screening og viral belastning> 500 kopier/ml
   • Modtagelse af antiretroviral terapi, der kan forstyrre undersøgelsesmedicin
   • CD4 Count <350 ved screening
7. Tromboemboliske begivenheder og/eller blødningsforstyrrelser ≤ 14 dage (f.eks. Venøs tromboembolisme [VTE] eller lungeemboli [eller PE]) før den første dosis af studiemedicin
8. Dokumenteret historie om en cerebral vaskulær begivenhed (slagtilfælde eller kortvarigt iskæmisk angreb), ustabil angina, myokardieinfarkt eller hjerte-symptomer (inklusive kongestiv hjertesvigt) i overensstemmelse med New York Heart Association Class III-IV inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin
9. En baseline QT (tid fra begyndelsen af ​​Q -bølgen til slutningen af ​​T -bølgen) interval som korrigeret af Fridericias formel (QTCF)> 470 msek eller patienter med risikofaktorer for torsades de pointes
10. Ukontrolleret inflammatorisk tarmsygdom (IBD)
11. En historie med (ikke-infektiøs) ild/pneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller aktiv ILD/pneumonitis eller klinisk mistænkt ILD/pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved at billeddannelse ved screening
12. Ukontrolleret autoimmun sygdom eller syndrom
13. Aktiv okulær overfladesygdom ved screening, herunder konfluent overfladisk keratitis, hornhindepitel defekt, hornhindesår eller stromal opacitet eller komponenter i den oftalmologiske historie, der efter efterforskningsudtalelsen kan placere patienten i betydelig risiko. Katarakter alene er ikke et ekskluderingskriterium.
14. Enhver anticancerterapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin, herunder: små molekyler, immunterapi, kemoterapi, monoklonal antistofbehandling, strålebehandling eller andre midler til behandling af kræft (anti-hormonbehandling, der er givet til avanceret prostatacancer eller som adjuvant terapi til tidlig trin, HR-positiv brystkræft betragtes ikke som kræftbehandling med henblik på dette formål med denne protokol).
15. Brug af ethvert undersøgelsesmedicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
16. Til fase 1B og fase 2: Forudgående behandling med en ADC med en camptothecin (CPT) nyttelast, såsom enhertu (trastuzumab deruxtecan), datroway (datopotamab deruxtecan) eller trodelvy (sacituzumab govitecan). Tidligere behandling med irinotecan og andre ikke-ADC-topoisomeraseinhibitorer er tilladt i alle faser af undersøgelsen.
17. Aktuel brug af eventuelle forbudte samtidige medicin (er).
18. Større kirurgi inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
19. Patienter, der ikke er kommet sig efter AES på grund af tidligere anticancerterapi (dvs. har resterende toksicitet> grad 1) med undtagelse af alopecia
20. Enhver medicinsk, psykiatrisk, vanedannende eller anden form for lidelse, der kompromitterer patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke og/eller til at overholde procedurer.
21. Tilstand eller situation, der baseret på efterforsker eller sponsorvurdering kan sætte patienten i betydelig risiko, kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller kan blande sig markant med patientens deltagelse i undersøgelsen.
22. Anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling og opfølgning