Fase 1/2 Dose DISETTURA, SICUREZZA E STUDIO PK IL TUMORI SOLIDI RAFFRACTIVI AVANZATI

Criteri di inclusione: i pazienti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Fornire il consenso scritto su un modulo di consenso informato (ICF), approvato da un comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico indipendente (IEC), prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio. I pazienti dovrebbero avere la capacità di leggere e comprendere l'ICF, chiedere chiarimenti dal personale dello studio ed essere in grado di rispettare tutte le procedure di studio pianificate.
2. 18 anni o più al momento del consenso informato.

3. Le pazienti di sesso femminile devono avere almeno 2 anni in postmenopausa (definita come 2 anni senza mestruazioni), chirurgicamente sterili (almeno 6 mesi prima del dosaggio; devono essere documentati) o pazienti con potenziale di gravidanza nelle seguenti condizioni:

   • Deve essere non lettante e avere un siero negativo (preferito) o i risultati dei test di gravidanza nelle urine entro 72 ore prima della prima dose di MBRC-201.
   • Deve essere d'accordo a non cercare di rimanere incinta durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale di MBRC-201
   • Deve concordare di praticare una contraccezione efficace (deve accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere un metodo di barriera) e disposto a continuare a utilizzare una contraccezione efficace per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo la dose finale del farmaco dello studio.
4. I pazienti di sesso maschile i cui partner hanno un potenziale di gravidanza devono concordare di utilizzare una contraccezione efficace (devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali devono essere un metodo di barriera) (Sezione 10.4) per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo la dose finale del farmaco dello studio.

5. Hanno una diagnosi istologica o citologica del tumore solido maligno per il quale non esistono opzioni di trattamento standard di cura note per conferire un beneficio clinico o per il quale il paziente non è ammissibile o diminuisce (ad eccezione della fase 1b-cohort a).

   A. Per l'escalation della dose di fase 1A: i pazienti devono avere uno dei seguenti tipi di tumore:

   io. MCRPC, Cancro al seno (TNBC, HR+/HER2-negativo o HER2-Low, HR-/HER2+), CRC, NSCLC o PDAC

   B. Per la fase 1b: i pazienti devono avere uno dei seguenti tipi di tumore:

   io. Coorte A: diagnosi istologica o citologica di MCRPC (con istologia adenocarcinoma confermata) refrattaria al trattamento standard.

   I pazienti devono aver avuto un'esposizione precedente a almeno una nuova terapia mirata all'AR (ad es. Abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide, darolutamide). Il taxano precedente o il lutetium lu 177 vipivotide tetraxetan è accettabile ma non richiesto.

   ii. Coorte B: diagnosi istologica o citologica di NSCLC metastatico avanzato al trattamento standard.

   iii. COORT C: diagnosi istologica o citologica del carcinoma mammario metastatico avanzato (TNBC, HR+/HER2-negativo o HER2-Low, HR-/HER2+) refrattario al trattamento standard.

   iv. Coorte D: diagnosi istologica o citologica di CRC metastatico avanzato, PDAC refrattario al trattamento standard. Lo sponsor può aggiungere o rimuovere indicazioni tumorali specifiche in base ai risultati emergenti in tempo reale.

6. La disponibilità di un campione di tessuto tumorale (fissata in paraffina fissata dalla formalina [FFPE]) deve essere confermata se possibile. I pazienti senza campione di tumore possono essere ammissibili all'approvazione del monitor medico. Le biopsie tumorali non sono necessarie e non devono essere eseguite per valutare l'ammissibilità.
7. Per l'escalation della dose (Fase 1A), i pazienti possono avere una malattia valutabile o una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (RECIST) V1.1. Per l'espansione della dose (fase 1b) e la fase 2, i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST V1.1
8. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2.
9. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

10. Il paziente deve avere una funzione di organo e midollo adeguata come definito di seguito.

    • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1500/UL
    • Emoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/ul
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 (o ≤ 3,0 se su anticoagulazione terapeutica)
    • Tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) ≥ 60 ml/min da parte della CKD-EPI o un'equazione simile o misurata dalla raccolta di urine di 24 ore
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN [o ≤ 3 volte ULN per i pazienti con malattia di Gilbert o il coinvolgimento del tumore epatico documentato]
    • ALT e AST ≤ 3 × Uln [o ≤ 5 volte ULN per i pazienti con coinvolgimento del tumore epatico documentato]

Criteri di esclusione: i pazienti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Storia di un'altra malignità entro 3 anni prima della prima dose di farmaco di studio o qualsiasi prova di malattia residua da una neoplasie precedentemente diagnosticata. Le eccezioni consentite sono pazienti con:

   1. Cancro cutaneo non melanoma considerato completamente guarito;
   2. Cancro alla prostata localizzato trattato con intenti curativi senza evidenza di progressione;
   3. A basso rischio o a basso rischio (per linee guida cliniche standard) carcinoma della prostata localizzato sotto sorveglianza attiva senza intenzione immediata di trattare;
   4. Malignità che è altrimenti considerata curata con un rischio minimo di recidiva.
2. Sensibilità nota o sospetta a qualsiasi ingredienti del prodotto studiato MBRC-201.
3. Malattia cerebrale/meningea attiva correlata alla malignità sottostante. I pazienti con una storia di malattia cerebrale/meningea correlati alla malignità sottostante sono consentiti se è stata trattata una precedente malattia del sistema nervoso centrale e il paziente è clinicamente stabile. (Definito come non aver ricevuto un trattamento steroideo per i sintomi correlati alla malattia cerebrale/meningea per almeno 2 settimane prima della prima dose di farmaco in studio e senza eventi avversi correlati).
4. Qualsiasi infezione virale, batterica o fungina non controllata entro 2 settimane prima della prima dose di farmaco di studio, a meno che non sia ritenuto clinicamente significativo dallo investigatore (ad esempio onicomicosi). È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
5. L'epatite virale attiva o sintomatica, compresi i pazienti con infezione da epatite C attiva (positiva dalla reazione a catena della polimerasi o sulla terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 6 mesi). Sono consentiti i pazienti che sono stati trattati per l'infezione da epatite C o che si sono ripresi spontaneamente.

6. Pazienti con infezione da HIV con 1 o più dei seguenti:

   • Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)-Infezione opportunistica che definita entro 6 mesi dall'inizio dello screening
   • Un cambiamento nella terapia antiretrovirale entro 3 mesi dall'inizio dello screening e della carico virale> 500 copie/ml
   • Ricevere terapia antiretrovirale che può interferire con il farmaco di studio
   • Conteggio CD4 <350 allo screening
7. Eventi tromboembolici e/o disturbi del sanguinamento ≤ 14 giorni (ad esempio, tromboembolismo venoso [TV] o embolia polmonare [o PE]) prima della prima dose di dose di studio
8. Storia documentata di un evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto miocardico o sintomi cardiaci (compresa l'insufficienza cardiaca congestizia) coerente con la classe III-IV Associazione cardiaca di New York entro 6 mesi prima della prima dose di dose di studio di studio
9. Un QT basale (tempo dall'inizio dell'onda Q alla fine dell'intervallo di onda T) come corretto dalla formula di Fridericia (QTCF)> 470 msec o pazienti con fattori di rischio per Torsades de Pointes
10. Malattia infiammatoria non controllata (IBD)
11. Una storia di ILD/Pneumonite (non infettivo) che richiede terapia steroidea, o ILD/polmonite attiva o ILD/polmonite clinicamente sospetta che non può essere escluso mediante imaging allo screening
12. Malattia o sindrome autoimmune incontrollata
13. Malattia di superficie oculare attiva allo screening, tra cui la cheratite superficiale confluente, il difetto epiteliale della cornea, l'ulcera corneale o l'opacità stromale o qualsiasi componente della storia oftalmologica che, secondo lo investigatore, può mettere il paziente a rischio significativo. Le sole cataratte non sono un criterio di esclusione.
14. Qualsiasi terapia antitumorale entro 14 giorni prima della prima dose di farmaco di studio, tra cui: piccole molecole, immunoterapia, chemioterapia, terapia anticorpale monoclonale, radioterapia o altri agenti per curare il cancro (terapia anti-ormonale somministrata per il cancro alla prostata avanzata o come terapia aureva per il cancro aurei, non è preso in considerazione il cancro (la terapia anti-ormonale somministrata per la terapia anti-terapia.
15. Uso di qualsiasi farmaco investigativo entro 14 giorni prima della prima dose di farmaco di studio.
16. Per Fase 1B e Fase 2: trattamento precedente con un ADC con un carico utile di Camptothecin (CPT), come Enphertu (Trastuzumab Deruxtecan), DatOway (Datopotamab Deruxtecan) o Trodelvy (SACITUZUNG GOVITECAN). Il trattamento precedente con IRINOTECAN e altri inibitori della topoisomerasi non ADC è consentito in tutte le fasi dello studio.
17. Uso attuale di eventuali farmaci concomitanti proibiti.
18. Importante chirurgia entro 28 giorni prima della prima dose di farmaco in studio.
19. I pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi a causa della precedente terapia antitumorale (cioè tossicità residue> grado 1) ad eccezione dell'alopecia
20. Qualsiasi tipo di disturbo medico, psichiatrico, avvincente o di altro tipo che compromette la capacità del paziente di dare un consenso informato scritto e/o di conformarsi alle procedure.
21. La condizione o la situazione che, sulla base della valutazione dello studio o dello sponsor, può mettere a rischio il paziente, può confondere i risultati dello studio o interferire in modo significativo con la partecipazione del paziente allo studio.
22. Altre gravi condizioni mediche sottostanti che comprometteranno la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento e il follow-up pianificato