Fase 1/2 dosisbevinding, veiligheid en PK -studie bij gevorderde refractaire solide tumoren

Inclusiecriteria: patiënten komen in aanmerking om alleen in het onderzoek te worden opgenomen als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Geef schriftelijke toestemming voor een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF), goedgekeurd door een Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), voorafgaand aan een onderzoeksspecifieke evaluatie. Patiënten moeten de ICF in staat zijn om de ICF te lezen en te begrijpen, om verduidelijkingen van het studiepersoneel te vragen en in staat te zijn om alle geplande studieprocedures te houden.
2. 18 jaar of ouder op het moment van geïnformeerde toestemming.

3. Vrouwelijke patiënten moeten minimaal 2 jaar postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 2 jaar zonder menstruatie), chirurgisch steriel (ten minste 6 maanden voorafgaand aan de dosering; moeten worden gedocumenteerd) of patiënten met een vruchtbaar potentieel onder de volgende aandoeningen:

   • Moet niet-lacterend zijn en hebben een negatief serum (voorkeur) of urine zwangerschapstestresultaten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis MBRC-20101.
   • Moet ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis MBRC-20101
   • Moet overeenkomen om effectieve anticonceptie te beoefenen (moet overeenkomen om 2 vormen van anticonceptie te gebruiken, waarvan 1 een barrièresmethode moet zijn) en bereid zijn om effectieve anticonceptie te blijven gebruiken voor de duur van de studie -participatie en gedurende 6 maanden na de uiteindelijke dosis studiegeneesmiddelen.
4. Mannelijke patiënten van wie de partners zijn van het potentieel van het vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken (moet overeenkomen 2 vormen van anticonceptie te gebruiken, waarvan 1 een barrièremethode moet zijn) (paragraaf 10.4) voor de duur van de deelname van de studie en gedurende 6 maanden na de uiteindelijke dosis van het onderzoeksdrug.

5. Hebben een histologische of cytologische diagnose van een kwaadaardige vaste tumor waarvoor er geen standaardbehandelingsopties zijn waarvan bekend is dat ze een klinisch voordeel verlenen of waarvoor de patiënt niet in aanmerking komt of afneemt (behalve voor fase 1B-cohort A).

   A. Voor fase 1A -dosis escalatie: patiënten moeten een van de volgende tumortypen hebben:

   i. MCRPC, borstkanker (TNBC, HR+/HER2-negatief of HER2-low, HR-/HER2+), CRC, NSCLC of PDAC

   B. Voor fase 1b: Patiënten moeten een van de volgende tumortypen hebben:

   i. Cohort A: Histologische of cytologische diagnose van MCRPC (met bevestigde adenocarcinoomhistologie) vuurvast voor standaardbehandeling.

   Patiënten moeten eerdere blootstelling hebben gehad aan ten minste één nieuwe AR-gerichte therapie (bijv. Abirateronacetaat, enzalutamide, apalutamide, darolutamide). Eerdere Taxane of Lutetium Lu 177 Vipivotide Tetraxetan is acceptabel maar niet vereist.

   II. Cohort B: histologische of cytologische diagnose van geavanceerde metastatische NSCLC refractair voor standaardbehandeling.

   iii. Cohort C: Histologische of cytologische diagnose van geavanceerde metastatische borstkanker (TNBC, HR+/HER2-negatief of HER2-lage, HR-/HER2+) vuurvast voor standaardbehandeling.

   IV. Cohort D: histologische of cytologische diagnose van geavanceerde metastatische CRC, PDAC vuurvaste voor standaardbehandeling. De sponsor kan specifieke tumorindicaties toevoegen of verwijderen op basis van opkomende, realtime studieresultaten.

6. Beschikbaarheid van een tumorweefselmonster (formaline gefixeerd paraffine ingebed [FFPE]) moet worden bevestigd indien mogelijk. Patiënten zonder tumormonster kunnen in aanmerking komen met goedkeuring door medische monitor. Tumorbiopten zijn niet vereist en mogen niet worden uitgevoerd om de geschiktheid te beoordelen.
7. Voor dosis escalatie (fase 1A) kunnen patiënten een evalueerbare ziekte of meetbare ziekte hebben volgens responsevaluatiecriteria in vaste tumor (RECIST) v1.1. Voor zowel dosisuitbreiding (fase 1b) als fase 2 moeten patiënten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST V1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2.
9. Levensverwachting ≥ 3 maanden

10. Patiënt moet voldoende orgaan- en mergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd.

    • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1500/ul
    • Hemoglobine (HGB) ≥ 9 g/dl
    • Counting -telling ≥ 100.000/ul
    • Internationale genormaliseerde verhouding (INR) <1,5 (of ≤ 3,0 indien op therapeutische anticoagulatie)
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) ≥ 60 ml/min door de CKD-EPI of vergelijkbare vergelijking of gemeten door 24-uurs urine-verzameling
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × uln [of ≤ 3 maal ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert of gedocumenteerde hepatische tumorbetrokkenheid]
    • ALT en AST ≤ 3 × uln [of ≤ 5-maal ULN voor patiënten met gedocumenteerde hepatische tumorbetrokkenheid]

Uitsluitingscriteria: patiënten zijn uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar vóór de eerste dosis studiemedicijn, of enig bewijs van resterende ziekten van een eerder gediagnosticeerde maligniteit. Toegestane uitzonderingen zijn patiënten met:

   1. Niet-melanoom huidkanker beschouwd als volledig genezen;
   2. Gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met curatieve intentie zonder bewijs van progressie;
   3. Lokale of standaard klinische richtlijnen met een laag risico of een zeer risico (per standaard klinische richtlijnen) gelokaliseerde prostaatkanker onder actieve toezicht zonder onmiddellijke intentie om te behandelen;
   4. Maligniteit die anders wordt beschouwd als genezen met minimaal risico op herhaling.
2. Bekende of vermoedelijke gevoeligheid voor een van de ingrediënten van het onderzoeksproduct MBRC-20101.
3. Actieve cerebrale/meningeale ziekte gerelateerd aan de onderliggende maligniteit. Patiënten met een geschiedenis van cerebrale/meningingale ziekte gerelateerd aan de onderliggende maligniteit zijn toegestaan ​​als eerdere ziekte van het centrale zenuwstelsel is behandeld en de patiënt klinisch stabiel is. (Gedefinieerd als geen steroïde behandeling voor symptomen die verband houden met cerebrale/meningeale ziekte gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen en zonder voortdurende gerelateerde AE's).
4. Elke ongecontroleerde virale, bacteriële of schimmelinfectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn, tenzij de onderzoeker niet klinisch significant wordt geacht (bijvoorbeeld onychomycosis). Routine antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
5. Actieve of symptomatische virale hepatitis, inclusief patiënten met actieve hepatitis C -infectie (positief door polymerasekettingreactie of op antivirale therapie voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden). Patiënten die zijn behandeld voor hepatitis C -infectie of die spontaan zijn hersteld, zijn toegestaan.

6. Patiënten met HIV -infectie met 1 of meer van de volgende:

   • Verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) -definiërende opportunistische infectie binnen 6 maanden na het begin van de screening
   • Een verandering in antiretrovirale therapie binnen 3 maanden na het begin van screening en virale belasting> 500 kopieën/ml
   • Het ontvangen van antiretrovirale therapie die kan interfereren met het studiemedicijn
   • CD4 -telling <350 bij screening
7. Trombo -embolische gebeurtenissen en/of bloedingsstoornissen ≤ 14 dagen (bijv. Veneuze trombo -embolie [VTE] of longembolie [of PE]) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn
8. Gedocumenteerde geschiedenis van een cerebrale vasculaire gebeurtenis (beroerte of voorbijgaande ischemische aanval), onstabiele angina, myocardinfarct of hartsymptomen (inclusief congestief hartfalen) in overeenstemming met de New York Heart Association klasse III-IV binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studioloog
9. Een baseline QT (tijd vanaf het begin van de Q -golf tot het einde van het T -golf) interval zoals gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTCF)> 470 msec of patiënten met risicofactoren voor torsades de pointes
10. Ongecontroleerde inflammatoire darmaandoeningen (IBD)
11. Een geschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïde therapie vereist, of actieve ILD/pneumonitis, of klinisch vermoedelijke ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening
12. Ongecontroleerde auto -immuunziekte of syndroom
13. Actieve oculaire oppervlakteziekte bij screening, waaronder samenvloeiende oppervlakkige keratitis, hoornvliesepitheel defect, cornea -zweren of stromale dekking of componenten van de oogheelkundige geschiedenis die naar de mening van de onderzoeker de patiënt op aanzienlijk risico kan brengen. Cataract alleen zijn geen uitsluitingscriterium.
14. Elke antikankertherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen, waaronder: kleine moleculen, immunotherapie, chemotherapie, monoklonale antilichaamtherapie, radiotherapie, of andere middelen om kanker te behandelen (anti-hormonale therapie gegeven voor geavanceerde prostaatkanker of als adjuvante therapie voor vroege stadium, HR-positieve borstkanker is niet beschouwd als een van deze protocol).
15. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen.
16. Voor fase 1b en fase 2: voorafgaande behandeling met een ADC met een camptothecine (CPT) lading, zoals versterking (Trastuzumab deruxtecan), datroway (Datopotamab deruxtecan) of trodelvy (Sacituzumab Govitecan). Eerdere behandeling met irinotecan en andere niet-ADC topoisomeraseremmers is toegestaan ​​in alle fasen van het onderzoek.
17. Huidig ​​gebruik van verboden gelijktijdige medicatie (en).
18. Grote chirurgie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn.
19. Patiënten die niet van AES zijn hersteld als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. hebben resterende toxiciteiten> graad 1) met uitzondering van alopecia
20. Elke medische, psychiatrische, verslavende of andere soort stoornissen die het vermogen van de patiënt in gevaar brengt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en/of om te voldoen aan procedures.
21. Voorwaarde of situatie die, op basis van onderzoeker of sponsorbeoordeling, de patiënt op een aanzienlijk risico kan brengen, de onderzoeksresultaten kan verwarren of aanzienlijk kan interfereren met de deelname van de patiënt aan het onderzoek.
22. Andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling en follow-up te ontvangen, zou aantasten of verdragen