Phase 1/2 Dosisbefundung, Sicherheit und PK -Studie in fortgeschrittenen refraktären festen Tumoren

Einschlusskriterien: Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien gelten:

1. Erreichen Sie eine schriftliche Zustimmung zu einem von einem Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) genehmigten Einverständniserklärungsformular (ICF), der vor jeder Studienspezifische Bewertung (ICEC) genehmigt wurde. Die Patienten sollten die Fähigkeit haben, die ICF zu lesen und zu verstehen, um alle geplanten Studienverfahren einzuhalten.
2. 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

3. Weibliche Patienten müssen mindestens 2 Jahre nach der Menopause (definiert als 2 Jahre ohne Menstruation), chirurgisch steril (mindestens 6 Monate vor der Dosierung; dokumentiert werden) oder Patienten mit Gebrauchspotential unter folgenden Bedingungen:

   • Muss nicht laktierend sein und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis von MBRC-2010 ein negatives Serum (bevorzugte) oder Urinschwangerschaftstest-Ergebnisse haben.
   • Ich muss nicht zustimmen, nicht zu versuchen, während der Studie und mindestens 6 Monate nach der endgültigen Dosis von MBRC-201 schwanger zu werden
   • Muss zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren (muss zustimmen, 2 Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, von denen 1 eine Barrieremethode sein muss) und bereit, weiterhin eine wirksame Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der endgültigen Dosis von Studienmedikamenten zu verwenden.
4. Männliche Patienten, deren Partner ein Geburtspotential haben, müssen zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden (müssen zustimmen, 2 Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, von denen 1 eine Barrieremethode sein muss) (Abschnitt 10.4) für die Dauer der Teilnahme an Studien und für 6 Monate nach der endgültigen Dosis des Studienmedikaments.

5. Eine histologische oder zytologische Diagnose eines malignen soliden Tumors haben, für den keine Behandlungsmöglichkeiten für die Pflege vorhanden sind, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bietet oder für den der Patient nicht zugelassen ist oder abnimmt (mit Ausnahme der Phase 1B-Kohorte A).

   A. Für die Phase -1A -Dosis Eskalation: Die Patienten müssen einen der folgenden Tumortypen haben:

   ich. MCRPC, Brustkrebs (TNBC, HR+/HER2-Negative oder HER2-Low, HR-/HER2+), CRC, NSCLC oder PDAC

   B. für Phase 1B: Die Patienten müssen einen der folgenden Tumortypen haben:

   ich. Kohorte A: Histologische oder zytologische Diagnose von MCRPC (mit bestätigter Adenokarzinomhistologie), die zur Standardbehandlung refraktär sind.

   Die Patienten müssen vorher mit mindestens einer neuartigen AR-Targeted-Therapie (z. B. Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) ausgesetzt sein. Vorheriger Taxan- oder Lutetium lu 177 Vipivotid Tetraxetan ist akzeptabel, aber nicht erforderlich.

   ii. Kohorte B: Histologische oder zytologische Diagnose einer fortgeschrittenen metastasierten NSCLC, die zur Standardbehandlung refraktär ist.

   III. Kohorte C: Histologische oder zytologische Diagnose von fortgeschrittenem metastasiertem Brustkrebs (TNBC, HR+/HER2-negativ oder HER2-Tiefe, HR-/HER2+) Refraktor für die Standardbehandlung.

   iv. Kohorte D: Histologische oder zytologische Diagnose einer fortschrittlichen metastasierten CRC, PDAC refraktär zur Standardbehandlung. Der Sponsor kann spezifische Tumorindikationen auf der Grundlage neuer Echtzeitstudienergebnisse hinzufügen oder entfernen.

6. Die Verfügbarkeit einer Tumorgewebeprobe (formalinfixiertes Paraffin-in-eingebettet [FFPE]) muss bestätigt werden, wenn es machbar ist. Patienten ohne Tumorprobe können mit der Zulassung medizinischer Monitor in Frage kommen. Tumorbiopsien sind nicht erforderlich und sollten nicht durchgeführt werden, um die Berechtigung zu bewerten.
7. Für die Dosis -Eskalation (Phase 1A) können Patienten gemäß den Kriterien der Reaktionsbewertung in festen Tumor (Recist) v1.1 eine evaluierbare Erkrankung oder messbare Erkrankungen haben. Sowohl für die Dosisausdehnung (Phase 1b) als auch für Phase 2 müssen die Patienten gemäß Recist V1.1 messbare Erkrankungen haben
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 2.
9. Lebenserwartung ≥ 3 Monate

10. Der Patient muss über eine ausreichende Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert.

    • Absolutneutrophile Graf (ANC) ≥ 1500/UL
    • Hämoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/UL
    • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) <1,5 (oder ≤ 3,0, wenn bei therapeutischer Antikoagulation)
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) ≥ 60 ml/min von CKD-EPI oder ähnlicher Gleichung oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN [oder ≤ 3-mal ULN für Patienten mit Gilberts Krankheit oder dokumentierte Beteiligung der Lebertumor]
    • ALT und AST ≤ 3 × ULN [oder ≤ 5-mal uln für Patienten mit dokumentierter Beteiligung der Lebertumor]

Ausschlusskriterien: Die Patienten sind aus der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien gelten:

1. Anamnese einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten oder irgendwelche Hinweise auf Resterkrankungen aus einer zuvor diagnostizierten Malignität. Erlaubte Ausnahmen sind Patienten mit:

   1. Nicht-Melanom-Hautkrebs als vollständig geheilt angesehen;
   2. Lokalisierter Prostatakrebs, der mit heiliger Absicht behandelt wurde, ohne dass ein Fortschreiten festgestellt wurde;
   3. Niedrigrisiko oder sehr risikoreich (pro Standard klinische Richtlinien) lokalisierter Prostatakrebs unter aktiver Überwachung ohne sofortige Absicht zur Behandlung;
   4. Malignität, die ansonsten mit minimalem Rezidivrisiko geheilt wird.
2. Bekannte oder vermutete Empfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des Untersuchungsprodukts MBRC-2010.
3. Aktive Zerebrale/Meningenerkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Malignität. Patienten mit einer hebralen/meningealen Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Malignität sind zulässig, wenn eine frühere Erkrankung des Zentralnervensystems behandelt wurde und der Patient klinisch stabil ist. (definiert als keine Steroidbehandlung für Symptome im Zusammenhang mit zerebraler/meningealer Erkrankungen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten und ohne laufende AES).
4. Jede unkontrollierte virale, bakterielle oder Pilzinfektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, vom Forscher (z. B. Onychomykose), es sei denn, nicht klinisch signifikant). Die routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
5. Aktive oder symptomatische virale Hepatitis, einschließlich Patienten mit aktiver Hepatitis -C -Infektion (positiv durch Polymerasekettenreaktion oder bei der antiviralen Therapie bei Hepatitis C innerhalb der letzten 6 Monate). Patienten, die wegen Hepatitis -C -Infektion behandelt wurden oder sich spontan erholt haben, sind zulässig.

6. Patienten mit HIV -Infektion mit 1 oder mehr der folgenden:

   • Opportunistische Infektion für immunschwächte Syndrom (AIDS) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings definieren
   • Eine Änderung der antiretroviralen Therapie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn des Screenings und der Virusbelastung> 500 Kopien/ml
   • Empfangen Sie eine antiretrovirale Therapie, die das Studienmedikament beeinträchtigen kann
   • CD4 Count <350 beim Screening
7. Thromboembolische Ereignisse und/oder Blutungsstörungen ≤ 14 Tage (z. B. venöser Thromboembolie [VTE] oder Lungenembolie [oder PE]) vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten
8. Dokumentierte Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßereignisses (Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Angriff), instabiler Angina, Myokardinfarkt oder Herzsymptome (einschließlich der Herzinsuffizienz) im Einklang mit der Klasse III-IV der New York Heart Association innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten
9. Ein Basis -QT -Intervall (Zeit von Beginn der Q -Welle bis zum Ende der T -Welle), wie durch die Formel von Fridericia (QTCF)> 470 ms oder Patienten mit Risikofaktoren für Torsades de Pointes korrigiert
10. Unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung (IBD)
11. Eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) ILD/Pneumonitis, die eine Steroidtherapie oder eine aktive ILD/Pneumonitis oder eine klinisch vermutete ILD/Pneumonitis erfordert, die nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann
12. Unkontrollierte Autoimmunerkrankung oder Syndrom
13. Aktive Augenoberflächenerkrankung beim Screening, einschließlich konfluent oberflächlicher Keratitis, epithelieller Hornhautfehler, Hornhautgeschwüren oder Stroma -Opazität oder Bestandteile der ophthalmologischen Anamnese, die nach Meinung des Forschers den Patienten einem erheblichen Risiko aussetzen kann. Katarakte allein sind kein Ausschlusskriterium.
14. Jede Antikrebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten, einschließlich kleiner Moleküle, Immuntherapie, Chemotherapie, monoklonaler Antikörpertherapie, Strahlentherapie oder anderer Mittel zur Behandlung von Krebs (Antihormon-Therapie für fortgeschrittene Prostatakrebs oder als adjuvantes Stadium für die frühe Stadation, HR-hormonelles Therapie, wird nicht als Krebstherapie für den Zweck des Zwecks für die Zwecke des Zwecks für die Zwecke des Zwecks für die Zwecke des Zwecks für die Zwecke des Zwecks für die Zwecke des Zwecks der Zwecke des Zwecks der Zwecke des Zwecks der Zwecke der Zwecke der Zwecke, HR, gilt, wird für die Zwecke des Zwecks für die Zwecke des Zwecks der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke der Zwecke des Zwecks, HR, wird nicht als angesehen.
15. Verwendung eines Untersuchungsmedikaments innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten.
16. Für Phase 1B und Phase 2: Vorherige Behandlung mit einem ADC mit einer Camptothecin (CPT) -Nutzlast wie Ententu (Trastuzumab DeruxtCan), Datroway (datopotamab deruxtecan) oder Trodelvy (Sacituzumab Govitecan). Die vorherige Behandlung mit Irinotecan und anderen Nicht-ADC-Topoisomerase-Inhibitoren ist in allen Phasen der Studie zulässig.
17. Aktuelle Verwendung von verbotenen gleichzeitigen Medikamenten (en).
18. Schwere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Studienmedikamente.
19. Patienten, die sich aufgrund einer vorherigen Antikrebstherapie (d. H., haben Resttoxizitäten> Grad 1) mit Ausnahme der Alopezie, die sich nicht von AEs erholt haben (d. H.
20. Jegliche medizinische, psychiatrische, süchtig machende oder andere Art von Störung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erteilen und/oder die Verfahren einzuhalten.
21. Bedingung oder Situation, die auf der Grundlage von Ermittlern oder Sponsorbewertung den Patienten erheblich gefährdet werden können, können die Studienergebnisse verwechseln oder die Teilnahme des Patienten an der Studie erheblich beeinträchtigen.
22. Andere schwerwiegende Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, die geplante Behandlung und Follow-up zu erhalten oder zu tolerieren