| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | acute ischemic stroke caused by occlusion of a large vessel | | ostry udar niedokrwienny mózgu spowodowany okluzją dużego naczynia | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | acute ischemic stroke caused by occlusion of a large vessel | | ostry udar niedokrwienny mózgu spowodowany okluzją dużego naczynia | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10084836 | | E.1.2 | Term | Malignant ischemic stroke | | E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | Assess whether the combination approach, standard treatment, including acetylsalicylic acid, with mechanical thrombectomy, is superior to standard treatment, including acetylsalicylic acid alone, in patients with acute ischemic stroke due to large vessel occlusion (NIHSS greater than or equal to 8), assessed after 90 days, and to identify potential changes in patient mortality following thrombectomy after 90 days. | | Ocena, czy podejście złożone, leczenie standardowe, w tym kwasem acetylosalicylowym, z trombektomią mechaniczną, jest lepsze od samego leczenia standardowego, w tym kwasem acetylosalicylowym, u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu spowodowanym okluzją dużego naczynia (NIHSS większy lub równy 8), oceniane po 90 dniach oraz określenie potencjalnych zmian w śmiertelności pacjentów po wprowadzeniu trombektomii po 90 dniach. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | • Safety in reporting all adverse and serious adverse events with focus on perforation rates, embolism migration to new territory, and symptomatic bleeding complications.
• The impact of the proposed treatment on the patients' quality of life. | •Bezpieczeństwo przy zgłaszaniu wszystkich niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych ze szczególnym uwzględnieniem częstości perforacji, migracji zatoru na nowe terytorium i objawowych powikłań krwotocznych.
•Wpływ zaproponowanego leczenia na jakość życia pacjentów.
| |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | All of the following criteria must be met:
General - for both arms:
1. Obtaining informed consent to participate in the trial prior to randomization
NOTE: Patients whose worsening neurological deficit makes it impossible to sign the consent form may express oral consent to participate in the study. This consent should be additionally confirmed by the signature of an independent witness who is not a family member of the patient and does not participate in the study. Patients with aphasia and / or other speech disorders may be enrolled in the study if, in the opinion of the treating physician, they are able to understand the study concept.
2 Adult patients with acute ischemic stroke due to the occlusion of a large intracerebral or intracranial vessel (CT or MR angio) in a site that allows mechanical recanalization with a stent-retriever
3.Current DWI-FLAIR mismatch
In the WAKE-IN study, a DWI-FLAIR mismatch occurs when the following criteria are jointly met (1 + 2):
a. Size of the area of restriction of diffusion - cytotoxic (hyperintensive) edema not exceeding ½ of the vascularized area of the artery subject to intervention (internal carotid, middle brain, anterior brain, posterior brain).
b. No hyperintense change in the FLAIR sequence corresponding to acute ischemia or the ratio of the volume of hyperintense change in the DWI sequence to the corresponding hyperintense change in the FLAIR sequence not less than 1.5.
Note: The presence of other changes in the FLAIR sequence, such as "chronic" changes in white matter lesions, does not preclude the patient from participating in the study.
4. The neurological deficit was assessed at 5-18 points on the NIHSS scale
5. Age> 18 years of age
Specific to each arm:
Arm A:
1.Unknown time of onset (and may not elapse more than 24 hours from when the patient was symptom-free), or the time from onset to estimated arterial puncture between 6 and 24 hours
2. Failure to meet the DAWN and DEFUSE-3 eligibility criteria
Arm B:
1. From 0 to 6 points on the ASPECTS scale
2. Time from the first symptoms of acute stroke to arterial puncture not exceeding 6 hours
| Spełnione muszą zostać wszystkie poniższe kryteria:
Ogólne – dla obu ramion:
1.Uzyskanie świadomej zgody na udział w badaniu przed randomizacją
UWAGA: Pacjenci, u których pogłębiający się deficyt neurologiczny uniemożliwia podpisanie formularza zgody, mogą wyrazić ustną zgodę na udział w badaniu. Zgoda ta powinna być dodatkowo potwierdzona podpisem niezależnego świadka, który nie jest członkiem rodziny pacjenta i nie bierze udziału w badaniu. Pacjenci z afazją i/lub innymi zaburzeniami mowy mogą być włączeni do badania, jeśli w opinii lekarza kwalifikującego są w stanie zrozumieć koncepcję badania.
2.Dorośli pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu spowodowanym okluzją dużego naczynia domózgowego bądź wewnątrzczaszkowego (angio-TK lub angio-MR) w miejscu umożliwiającym mechaniczną rekanalizację przy pomocy stent-retrievera
3.Obecne niedopasowanie DWI–FLAIR (DWI-FLAIR mismatch)
W badaniu WAKE-IN niedopasowanie DWI-FLAIR występuje, gdy łącznie spełnione są następujące kryteria (1+2):
a.Wielkość obszaru restrykcji dyfuzji – obrzęku cytotoksycznego (hiperintensywnego) nie przekraczająca ½ obszaru unaczynienia tętnicy podlegającej interwencji (szyjnej wewnętrznej, środkowej mózgu, przedniej mózgu, tylnej mózgu).
b.Brak zmian hiperintensywnych w sekwencji FLAIR odpowiadających ostremu niedokrwieniu albo stosunek objętości zmiany hiperintensywnej w sekwencji DWI do odpowiadającej jej zmiany hiperintensywnej w sekwencji FLAIR nie mniejszy niż 1,5.
Uwaga: z udziału pacjenta w badaniu nie wyklucza obecność innych zmian w sekwencji FLAIR, np. “przewlekłych” zmian istoty białej (white matter lesions).
4.Deficyt neurologiczny oceniony na 5–18 punktów w skali NIHSS
5.Wiek > 18 r.ż.
Specyficzne dla poszczególnych ramion :
Ramię A:
1.Nieznany czas zachorowania (przy czym nie może upłynąć więcej niż 24 godziny od momentu, gdy pacjent był wolny od objawów), bądź czas od zachorowania do szacowanego nakłucia tętnicy pomiędzy 6 i 24 godzin
2.Niespełnienie kryteriów kwalifikacji DAWN i DEFUSE-3
Ramię B:
1.Od 0 do 6 punktów w skali ASPECTS
2.Czas od pierwszych objawów ostrego udaru do nakłucia tętnicy nieprzekraczający 6 godzin
| |
| E.4 | Principal exclusion criteria | Any of the following:
• significant disability prior to the current event defined as> 1 point on the modified Rankin scale (mRS) and / or significant cognitive impairment prior to the current event (documented in the patient's medical record))
• MRI contraindications or inability to identify contraindications
• intracranial bleeding in neuroimaging tests (CT or MRI of the brain)
• neuroimaging pathologies other than ischemia-related pathologies that may be responsible for acute symptoms
• significant pathologies detected accidentally in neuroimaging (e.g. tumor, giant aneurysm, massive brain atrophy)
• clinical suspicion of subarachnoid bleeding (even if the CT or MRI result is normal)
• clinical suspicion of cerebral venous sinus thrombosis
• previous or chronic disease of the central nervous system that significantly impairs the functional state and / or has a poor prognosis (brain tumors, aneurysms, arteriovenous malformations, open brain surgery with dura mater / dural incision)
• infective endocarditis or pericarditis
• known heart failure (if medical history available) with EF <25%; in the absence of information without the need for testing at the randomization stage
• acute pancreatitis
• severe renal failure (eGFR <30 ml / min / 1.73 m2)
• suspected systemic vasculitis or primary central nervous system vasculitis
• severe liver disease, including liver failure, cirrhosis, or portal hypertension
• platelet count <100,000 / mm3
• glucose concentration <5 mg / dl (2.8 mmol / l) or> 400 mg / dl (22.2 mmol / l) immediately before the intervention
• very high blood pressure, i.e. systolic blood pressure> 185 mm Hg or diastolic blood pressure> 110 mm Hg immediately before the intervention
• NOTE: If pharmacological intervention (e.g., bolus administration of labetalol or urapidil, or in the absence of a satisfactory continuous infusion response via an infusion pump) has produced a satisfactory response (blood pressure <185/110 mmHg) prior to randomization and / or initiation of treatment and in the opinion of the physician, adequate blood pressure control can be maintained throughout the course of treatment, the patient will be enrolled in the study.
•pregnancy or breast-feeding
• life expectancy <3 months
participation in another clinical trial at the time of randomization or planned enrollment in another clinical trial within less than 30 days from randomization, provided that there is pathophysiological or formal-administrative interference in the protocols of these studies | Wystąpienie któregokolwiek z poniższych:
•znaczna niepełnosprawność przed obecnym zdarzeniem określona jako >1 punkt w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) i/lub znaczne upośledzenie funkcji poznawczych przed obecnym zdarzeniem (udokumentowane w dokumentacji medycznej pacjenta))
•przeciwwskazania do badania MRI lub niemożność ustalenia przeciwwskazań
•krwawienie wewnątrzczaszkowe w badaniach neuroobrazowych (CT lub MRI mózgu)
•patologie stwierdzone w badaniu neuroobrazowym inne niż związane z niedokrwieniem, które mogą być odpowiedzialne za ostre objawy
•istotne patologie wykryte przypadkowo w badaniu neuroobrazowym (np. guz, tętniak olbrzymi, masywne zaniki mózgowia)
•kliniczne podejrzenie krwawienia podpajęczynówkowego (nawet jeśli wynik badania TK lub MRI jest prawidłowy)
•kliniczne podejrzenie zakrzepicy zatok żylnych mózgowia
•przebyta lub przewlekła choroba ośrodkowego układu nerwowego, która znacznie upośledza stan funkcjonalny i / lub ma złe rokowanie (guzy mózgu, tętniaki, malformacje tętniczo-żylne, otwarte operacje mózgu z plastyką opony twardej/nacięciem opony twardej)
•infekcyjne zapalenie wsierdzia lub zapalenie osierdzia
•znana niewydolność serca (jeśli dostępna historia medyczna) z EF <25%; w przypadku braku informacji bez konieczności badania na etapie randomizacji
•ostre zapalenie trzustki
•ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m2)
•podejrzenie układowego zapalenia naczyń lub pierwotnego zapalenia naczyń ośrodkowego układu nerwowego
•ciężka choroba wątroby, w tym niewydolność wątroby, marskość wątroby lub nadciśnienie wrotne
•liczba płytek krwi <100 000/mm3
•stężenie glukozy < 5 mg/dl (2,8 mmol/l) lub > 400 mg/dl (22,2 mmol/l) bezpośrednio przed interwencją
•bardzo wysokie ciśnienie tętnicze krwi, tzn. skurczowe ciśnienie tętnicze > 185 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze > 110 mm Hg bezpośrednio przed interwencją
•UWAGA: Jeśli interwencja farmakologiczna (np. labetalol lub urapidil podawane w bolusach lub w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi w postaci ciągłego wlewu za pomocą pompy infuzyjnej) przyniosła zadowalającą reakcję (ciśnienie tętnicze <185/110 mm Hg) przed randomizacją i/lub rozpoczęciem leczenia i w opinii lekarza odpowiednia kontrola ciśnienia tętniczego może być utrzymana przez cały czas trwania leczenia, pacjent zostanie zakwalifikowany do badania.
•ciąża lub karmienie piersią
•przewidywana długość życia <3 miesięcy
udział w innym badaniu klinicznym w momencie randomizacji lub planowane włączenie do innego badania klinicznego w okresie krótszym niż 30 dni od randomizacji, pod warunkiem, że w protokołach tych badań występuje interferencja patofizjologiczna lub formalno-administracyjna
| |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Primary clinical efficacy endpoints:
• mRS favorable (mRS less than or equal to 2) at 90 days.
• Change in hyperintense area volume in the FLAIR sequence between baseline and 7 and 90 days.
Primary safety endpoint:
• Symptomatic ECASS intracerebral haemorrhage within 24 hours (any intracranial haemorrhage with neurological deterioration of at least 4 points on the NIHSS or any fatal haemorrhage).
• The incidence of deaths after 90 days of study.
| Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności klinicznej:
•Korzystny mRS (mRS mniejszy lub równy 2) po 90 dniach.
•Zmiana objętość obszaru hiperintensywnego w sekwencji FLAIR pomiędzy oceną wyjściową i po 7 oraz 90 dniach.
Pierwszorzędowe punktem końcowe bezpieczeństwa:
•Objawowy krwotok śródmózgowy wg kryteriów ECASS w ciągu 24h (każdy krwotok wewnątrzczaszkowy z pogorszeniem stanu neurologicznego o co najmniej 4 punkty w skali NIHSS lub każdy krwotok prowadzący do zgonu).
•Częstość zgonów po 90 dniach badania.
| |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | • after 90 days
• between the baseline evaluation, after 7 and 90 days
• within 24h
• after 90 days
| • po 90 dniach
• pomiędzy oceną wyjściową, po 7 i 90 dniach od zachorowania
• w ciągu 24h
• po 90 dniach | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | • Procedural complications including distal embolization in a new area, arterial dissection, arterial perfusion, and groin hematoma.
• The patient's quality of life was assessed using the Beck Depression Rating Scale, the EQ-5D-5L Scale and the Barthel Scale.
• Success of the procedure defined as recanalization of the occluded vessel, assessed on the basis of the AOL (Arterial Occlusion Lesion) scale within 48 hours
| •Powikłania związane z zabiegiem, w tym dystalna embolizacja w nowym obszarze, rozwarstwienie tętnicy, perfuzja tętnicy, krwiak pachwiny.
•Jakość życia pacjenta oceniana za pomocą Skali Oceny Depresji Becka, Skali EQ-5D-5L i Skali Barthel.
•Powodzenie procedury zdefiniowanej jako rekanalizacja niedrożnego naczynia, oceniana na podstawie skali AOL (Arterial Occlusion Lesion) w ciągu 48 godzin
| |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | • within 48 h
| • w ciągu 48 h
| |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description | |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
