Atezolizumab e Bevacizumab in pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrenti o metastatici della testa e del collo (ATHENA)

Criterio di inclusione:

I1. Paziente maschio o femmina di età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.

Io2. HNSCC avanzato/metastatico istologicamente provato (orofaringe, cavo orale, ipofaringe e laringe). Pazienti con cancro del rinofaringe (es. cancro della cavità) non sono ammissibili.

Io3. Progressione radiologica documentata o recidiva entro 6 mesi dal completamento della precedente terapia sistemica contenente platino nel setting avanzato/metastatico. I pazienti possono aver ricevuto agenti anti-EGFR (in combinazione o in sequenza) e altri trattamenti standard di prima linea per l'HNSCC metastatico disponibili al momento dell'arruolamento.

Io4. Stato HPV tumorale documentato (positivo e negativo sono idonei) basato sul test IHC p16 mediante test locale.

I5. Malattia misurabile al basale secondo RECIST V1.1. Nota: le lesioni destinate alla biopsia non devono essere definite come lesioni bersaglio. I6. Disponibilità di un tessuto tumorale primario e/o metastatico rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) con un rapporto patologico associato da un blocco di archivio.

Io7. Lesione tumorale visibile mediante imaging medico e accessibile a campionamento percutaneo o endoscopico ripetibile che consente la biopsia con ago del nucleo senza rischio inaccettabile di complicanze procedurali significative e adatta per il recupero di 4 carote con un diametro minimo dell'ago: 16-gauge.

I8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. I9. Aspettativa di vita > 18 settimane.

I10. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima di C1D1:

• Midollo osseo (senza trasfusione entro 2 settimane prima di C1D1)

  • GB ≥ 2,5 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi (> 2 settimane prima di C1D1) per soddisfare questo criterio.
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima di C1D1.
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L

• Funzione renale

  - Clearance della creatinina sierica ≥30 ml/min/1,73 m2 (formula MDRD o CKD-EPI) o creatinina sierica ≤1,5ULN.

• Funzione epatica

  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), con la seguente eccezione: possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN, con l'eccezione dei pazienti con coinvolgimento epatico per i quali AST e/o ALT e/o PAL ≤ 5 ULN è accettabile.

• Coagulazione

  • Tempo di protrombina/INR ≤ 1,5 o, se il paziente è in trattamento con anticoagulanti terapeutici, tempo di protrombina/INR < 3,0
  • aPTT ≤ ULN OPPURE, se il paziente sta ricevendo anticoagulanti terapeutici, aPTT deve essere < 1,5 ULN.
• Proteinuria mediante dipstick urinario < 2+ o proteinuria delle 24 ore ≤ 1,0 g. Io11. Le pazienti in età fertile sono idonee, a condizione che abbiano un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima di C1D1 e accettino di utilizzare una contraccezione adeguata (ad esempio, dispositivo intrauterino [IUD], pillole anticoncezionali a meno che non siano clinicamente controindicate, o dispositivo di barriera) a partire da 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio e fino a 6 mesi dopo la dose finale dei farmaci in studio.

Io12. Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

Io13. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo e deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.

I14. I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica nel paese ove applicabile.

Criteri di esclusione:

E1. Tumori maligni diversi da HNSCC entro 3 anni prima di C1D1 ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato cancro o carcinoma duttale in situ trattati chirurgicamente con intento curativo).

E2. Più di due precedenti linee di terapia sistemica per HNSCC ricorrente o metastatico.

E3. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva.

Nota: i pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
• Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
• Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
• Non vi è alcuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio del trattamento in studio.
• - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
• I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.

E4. Evidenza di tumore che invade o confina con i principali vasi sanguigni confermata da un radiologo specializzato.

E5. Compressione del midollo spinale non trattata definitivamente con chirurgia e/o radioterapia.

E6. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti.

E7. Dolore tumorale incontrollato.

• I pazienti che necessitano di antidolorifici narcotici durante lo screening devono essere sottoposti a un regime di dosaggio stabile prima di C1D1.
• Le lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima di C1D1. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
• Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.

E8. Tossicità acute e in corso dalla terapia precedente che non si sono risolte al grado ≤ 1, ad eccezione di alopecia, neuropatia e valori di laboratorio presentati nei criteri di inclusione.

E9. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario (inclusi PD-1 e PD-L1, inibitori CTLA4) o con inibitori VEGF/VEGFR.

E10. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido per un altro tumore maligno in passato.

E11. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima di C1D1, o chirurgia addominale, interventi addominali o lesione traumatica addominale significativa entro 60 giorni prima di C1D1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tali procedure.

E12. Precedente radioterapia nei 21 giorni precedenti a C1D1 e/o persistenza di AE di grado > 1 correlato alle radiazioni (incluse radioterapia del SNC e radioterapia palliativa secondo E3 ed E8).

E13. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale o terapia antitumorale approvata entro 28 giorni o cinque emivite dell'agente sperimentale (qualunque sia la più lunga) prima di C1D1.

E14. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima di C1D1, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio; con l'eccezione dei corticosteroidi intranasali, inalatori o topici o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.

E15. Gli agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferoni e IL-2) sono proibiti entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima del C1D1.

E16. Antibiotici orali o EV entro 14 giorni da C1D1. Nota: i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.

E17. Utilizzare entro 10 giorni prima di C1D1 del seguente trattamento:

• Acido acetilsalicilico (> 325 mg/giorno) (Nota: una dose inferiore è accettabile prima e durante il periodo di trattamento).
• Clopidogrel (> 75 mg/die) (Nota: una dose inferiore è accettabile prima e durante il periodo di trattamento)
• Anticoagulanti terapeutici orali o parenterali o agenti trombolitici per scopi terapeutici, tranne se l'INR o l'aPTT rientra nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente ha assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane a C1D1.

E18. Storia di gravi reazioni allergiche o altre reazioni di ipersensibilità a:

• anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione,
• biofarmaci prodotti con cellule ovariche di criceto cinese, o
• qualsiasi componente delle formulazioni di Atezolizumab o Bevacizumab E19. Trattamento concomitante con qualsiasi altro trattamento antitumorale, agente approvato o sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico.

E20. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite con le seguenti eccezioni:

• pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi,
• pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato,

• i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

  • l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
  • la malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
  • nessuna esacerbazione acuta della condizione di base nei 12 mesi precedenti che richiede PUVA (psoralene più radiazione ultravioletta A), metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, steroidi ad alta potenza o orali"

E21. Malattie infettive :

• infezione attiva che richiede antibiotici EV,
• infezione grave entro 4 settimane prima di C1D1, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave,
• epatite B attiva (cronica o acuta; definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening), Nota: pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come la presenza di virus dell'epatite B anticorpo [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del C1D1.
• epatite C attiva. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV allo screening
• Infezione da HIV,
• tubercolosi attiva
• la vaccinazione antinfluenzale dovrebbe essere somministrata durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 4 settimane prima di C1D1 o in qualsiasi momento durante lo studio.

E22. Malattie cardiovascolari significative:

• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima di C1D1, aritmie instabili, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile) o anamnesi di angioplastica coronarica/stenting/bypass negli ultimi 6 mesi.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% allo screening.
• Malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono essere sottoposti a un regime medico stabile ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
• Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o gravi anomalie della conduzione
• Malattia valvolare clinicamente significativa, cardiomegalia, ipertrofia ventricolare o cardiomiopatia.
• Ipertensione incontrollata definita da pressione sistolica > 150 mm Hg e/o pressione diastolica > 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. I pazienti con aumenti iniziali della pressione arteriosa sono idonei se l'inizio o l'aggiustamento del farmaco antipertensivo abbassa la pressione arteriosa per soddisfare i criteri di ammissione.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima di C1D1
• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima di C1D1.

E23. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening.

E24. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima di C1D1.

E25. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata. E26. Storia di emottisi (≥ ½ cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o qualsiasi altra grave emorragia o rischio di sanguinamento (storia gastrointestinale di sanguinamenti, ulcere gastrointestinali, ecc.).

E27. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento.

E28. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).

E29. Donne in gravidanza o in allattamento.