Atezolizumab und Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (ATHENA)

Einschlusskriterien:

Ich1. Männlicher oder weiblicher Patient ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift des Einverständniserklärungsformulars.

Ich2. Histologisch nachgewiesenes fortgeschrittenes/metastasiertes HNSCC (Oropharynx, Mundhöhle, Hypopharynx und Larynx). Patienten mit Krebs des Nasopharynx (d. h. Kavumkarzinom) sind nicht förderfähig.

I3. Dokumentierte radiologische Progression oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer vorherigen platinhaltigen systemischen Therapie im fortgeschrittenen/metastasierten Setting. Die Patienten haben möglicherweise Anti-EGFR-Wirkstoffe (in Kombination oder nacheinander) und andere Standard-Erstlinienbehandlungen für metastasiertes HNSCC erhalten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie verfügbar waren.

I4. Dokumentierter Tumor-HPV-Status (positiv und negativ sind zulässig) basierend auf p16-IHC-Tests durch lokale Tests.

I5. Messbare Erkrankung zu Studienbeginn gemäß RECIST V1.1. Hinweis: Läsionen, die biopsiert werden sollen, sollten nicht als Zielläsionen definiert werden. I6. Verfügbarkeit eines repräsentativen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) primären und/oder metastatischen Tumorgewebes mit einem zugehörigen Pathologiebericht aus einem Archivblock.

I7. Tumorläsion, die durch medizinische Bildgebung sichtbar und für eine wiederholbare perkutane oder endoskopische Probenahme zugänglich ist, die eine Kernnadelbiopsie ohne ein inakzeptables Risiko erheblicher Verfahrenskomplikationen ermöglicht und für die Entnahme von 4 Kernen mit einem Nadelmindestdurchmesser von 16 Gauge geeignet ist.

I8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. I9. Lebenserwartung > 18 Wochen.

I10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 erhalten wurden:

• Knochenmark (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor C1D1)

  • WBC ≥ 2,5 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Patienten können transfundiert werden (> 2 Wochen vor C1D1), um dieses Kriterium zu erfüllen.
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor C1D1.
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l

• Nierenfunktion

  -Serum-Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73m2 (MDRD- oder CKD-EPI-Formel) oder Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN.

• Leberfunktion

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
  • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN, mit Ausnahme von Patienten mit Leberbeteiligung, bei denen AST und/oder ALT und/oder PAL ≤ 5 ULN akzeptabel sind.

• Gerinnung

  • Prothrombinzeit/INR ≤ 1,5 oder, wenn der Patient eine therapeutische Antikoagulation erhält, Prothrombinzeit/INR < 3,0
  • aPTT ≤ ULN ODER, wenn der Patient eine therapeutische Antikoagulation erhält, muss aPTT < 1,5 ULN sein.
• Proteinurie durch Urinteststreifen < 2+ oder 24-Stunden-Proteinurie ≤ 1,0 g. I11. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind teilnahmeberechtigt, sofern sie innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden (z. oder Barrierevorrichtung), beginnend 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente.

I12. Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

I13. Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden, und sollte in der Lage und bereit sein, die Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.

I14. Die Patienten müssen ggf. im jeweiligen Land krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

E1. Andere Malignome als HNSCC innerhalb von 3 Jahren vor C1D1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierte Prostata). Krebs oder duktales Karzinom in situ chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt).

E2. Mehr als zwei frühere systemische Therapielinien für rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC.

E3. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

Hinweis: Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
• Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
• Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
• Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und Beginn der Studienbehandlung.
• Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie und innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner neurochirurgischen Resektion unterzogen.
• Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
• Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind für die Studie geeignet, nachdem sie eine Strahlentherapie oder Operation erhalten haben, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.

E4. Hinweise auf Tumorinvasion oder Angrenzen an große Blutgefäße, bestätigt durch einen spezialisierten Radiologen.

E5. Kompression des Rückenmarks, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde.

E6. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert.

E7. Unkontrollierte Tumorschmerzen.

• Patienten, die während des Screenings narkotische Schmerzmittel benötigen, sollten vor C1D1 ein stabiles Dosisregime erhalten.
• Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind, sollten vor C1D1 behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
• Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.

E8. Akute und andauernde Toxizitäten aus früheren Therapien, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien aufgeführt sind.

E9. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien (einschließlich PD-1- und PD-L1-, CTLA4-Inhibitoren) oder mit VEGF/VEGFR-Inhibitoren.

E10. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation wegen einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vergangenheit.

E11. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor C1D1 oder Bauchchirurgie, abdominale Eingriffe oder signifikante traumatische Bauchverletzung innerhalb von 60 Tagen vor C1D1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie oder Nichterholung von Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens.

E12. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor C1D1 und/oder Fortbestehen von strahlenbedingten UE Grad > 1 (einschließlich ZNS-Strahlentherapie und palliativer Strahlentherapie gemäß E3 und E8).

E13. Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einer zugelassenen Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist) vor C1D1.

E14. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung; mit Ausnahme von intranasalen, inhalativen oder topischen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.

E15. Systemische immunstimulierende Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone und IL-2) sind innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor C1D1 verboten.

E16. Orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 14 Tagen nach C1D1. Hinweis: Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

E17. Anwendung innerhalb von 10 Tagen vor C1D1 der folgenden Behandlung:

• Acetylsalicylsäure (> 325 mg/Tag) (Hinweis: Eine niedrigere Dosis ist vor und während der Behandlung akzeptabel).
• Clopidogrel (> 75 mg/Tag) (Hinweis: Eine niedrigere Dosis ist vor und während der Behandlung akzeptabel)
• Therapeutische orale oder parenterale Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken, es sei denn, INR oder aPTT liegen innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient hat seit mindestens 2 Wochen bei C1D1 eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten.

E18. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf:

• chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine,
• Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder
• jeder Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierungen E19. Gleichzeitige Behandlung mit anderen Krebsbehandlungen, zugelassenen oder Prüfmitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht.

E20. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis mit folgenden Ausnahmen:

• Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die mit Schilddrüsenersatzhormonen behandelt werden,
• Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1,

• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide.
  • keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate, die PUVA (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung), Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksame oder orale Steroide erforderten“

E21. Infektionskrankheiten :

• aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert,
• schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor C1D1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung,
• aktive Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening), Hinweis: Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein einer Hepatitis-B-Kerninfektion). Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Bei diesen Patienten muss vor C1D1 ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden.
• aktive Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die PCR beim Screening negativ auf HCV-RNA ist
• HIV infektion,
• aktive Tuberkulose
• Die Grippeimpfung sollte während der Grippesaison erfolgen. Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.

E22. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung:

• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor C1D1, instabile Arrhythmien, akute Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris) oder Koronarangioplastie/Stenting/Bypass-Operation in der Anamnese innerhalb der letzten 6 Monate.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % beim Screening.
• Bei bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder LVEF < 50 % muss ein stabiles medizinisches Regime erfolgen, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
• Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder schwere Überleitungsstörungen
• Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, Kardiomegalie, ventrikuläre Hypertrophie oder Kardiomyopathie.
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Druck > 150 mm Hg und/oder einen diastolischen Druck > 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit anfänglichen Blutdruckerhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung einer antihypertensiven Medikation den Blutdruck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor C1D1.

E23. Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.

E24. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor C1D1.

E25. Schwere nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch. E26. Hämoptyse in der Anamnese (≥ ½ Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder andere schwere Blutungen oder ein Blutungsrisiko (gastrointestinale Blutungen in der Anamnese, Magen-Darm-Geschwüre usw.).

E27. Anamnese oder Anzeichen einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko.

E28. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom).

E29. Schwangere oder stillende Frauen.