Atezolizumabe e Bevacizumabe em Pacientes com Carcinoma Espinocelular Recidivante ou Metastático de Cabeça e Pescoço (ATHENA)

Critério de inclusão:

I1. Paciente do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.

I2. HNSCC avançado/metastático comprovado histologicamente (orofaringe, cavidade oral, hipofaringe e laringe). Pacientes com câncer de nasofaringe (i.e. câncer de cavum) não são elegíveis.

I3. Progressão radiológica documentada ou recidiva dentro de 6 meses após a conclusão da terapia sistêmica anterior contendo platina no cenário avançado/metastático. Os pacientes podem ter recebido agentes anti-EGFR (em combinação ou sequencial) e outro tratamento padrão de primeira linha para HNSCC metastático disponível no momento da inscrição.

I4. Status de HPV do tumor documentado (positivo e negativo são elegíveis) com base no teste p16 IHC por teste local.

I5. Doença mensurável na linha de base de acordo com RECIST V1.1. Nota: As lesões destinadas a serem biopsiadas não devem ser definidas como lesões-alvo. I6. Disponibilidade de um tecido tumoral primário e/ou metastático fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) representativo com um relatório de patologia associado de um bloco de arquivo.

I7. Lesão tumoral visível por imagens médicas e acessível para amostragem percutânea ou endoscópica repetível que permite biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável de complicações processuais significativas e adequada para recuperação de 4 núcleos com diâmetro mínimo de agulha: calibre 16.

I8. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. I9. Expectativa de vida > 18 semanas.

I10. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 7 dias antes de C1D1:

• Medula óssea (sem transfusão dentro de 2 semanas antes de C1D1)

  • WBC ≥ 2,5 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Os pacientes podem ser transfundidos (> 2 semanas antes de C1D1) para atender a esse critério.
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes de C1D1.
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L

• Função renal

  -Depuração de creatinina sérica ≥30 mL/min/1,73m2 (fórmula MDRD ou CKD-EPI) ou creatinina sérica ≤1,5 ​​LSN.

• função hepática

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN), com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.
  • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN, com exceção de pacientes com envolvimento hepático para os quais AST e/ou ALT e/ou PAL ≤ 5 LSN são aceitáveis.

• Coagulação

  • Tempo de protrombina/INR ≤ 1,5 ou, se o paciente estiver recebendo anticoagulação terapêutica, tempo de protrombina/INR < 3,0
  • aPTT ≤ LSN OU, se o paciente estiver recebendo anticoagulação terapêutica, aPTT deve ser < 1,5 LSN.
• Proteinúria por fita reagente < 2+ ou proteinúria de 24 horas ≤ 1,0 g. I11. Pacientes mulheres em idade fértil são elegíveis, desde que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes de C1D1 e concordem em usar contracepção adequada (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], pílulas anticoncepcionais, a menos que clinicamente contraindicado, ou dispositivo de barreira) começando 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e até 6 meses após a dose final dos medicamentos do estudo.

I12. Os homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de contracepção durante o estudo e por até 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

I13. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado e deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.

I14. Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico no país onde aplicável.

Critério de exclusão:

E1. Malignidades diferentes de HNSCC dentro de 3 anos antes de C1D1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, próstata localizada câncer ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).

E2. Mais de duas linhas anteriores de terapia sistêmica para HNSCC recorrente ou metastático.

E3. Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC).

Nota: Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

• Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
• O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
• As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (isto é, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
• Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início do tratamento do estudo.
• O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.
• Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.

E4. Evidência de tumor invadindo ou confinando os principais vasos sanguíneos confirmados por um radiologista especializado.

E5. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia.

E6. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes.

E7. Dor tumoral descontrolada.

• Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos durante a triagem devem estar em um regime de dose estável antes de C1D1.
• Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes de C1D1. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
• Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

E8. Toxicidades agudas e contínuas de terapia anterior que não foram resolvidas para Grau ≤ 1, exceto para alopecia, neuropatia e valores laboratoriais apresentados nos critérios de inclusão.

E9. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico (incluindo PD-1 e PD-L1, inibidores de CTLA4) ou com inibidores de VEGF/VEGFR.

E10. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido para outra malignidade no passado.

E11. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes de C1D1, ou cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa dentro de 60 dias antes de C1D1 ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo ou não recuperação de efeitos colaterais de qualquer procedimento.

E12. Radioterapia prévia dentro de 21 dias antes de C1D1 e/ou persistência de Grau relacionado à radiação > 1 AE (incluindo radioterapia do SNC e radioterapia paliativa de acordo com E3 e E8).

E13. Tratamento com qualquer agente experimental ou terapia anti-câncer aprovada dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo) antes de C1D1.

E14. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes de C1D1, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo; com exceção de corticosteroides intranasais, inalatórios ou tópicos ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente.

E15. Agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons e IL-2) são proibidos dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes de C1D1.

E16. Antibióticos orais ou IV dentro de 14 dias de C1D1. Nota: Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.

E17. Use dentro de 10 dias antes de C1D1 do seguinte tratamento:

• Ácido acetilsalicílico (> 325 mg/dia) (Nota: dose mais baixa é aceitável antes e durante o período de tratamento).
• Clopidogrel (> 75 mg/dia) (Nota: dose mais baixa é aceitável antes e durante o período de tratamento)
• Anticoagulantes orais ou parenterais terapêuticos ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos, exceto se INR ou aPTT estiver dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente estiver em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas em C1D1.

E18. História de reações alérgicas graves ou outras reações de hipersensibilidade a:

• anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão,
• biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês, ou
• qualquer componente das formulações de Atezolizumabe ou Bevacizumabe E19. Tratamento concomitante com qualquer outro tratamento anticancerígeno, agente aprovado ou em investigação ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica.

E20. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite com as seguintes exceções:

• pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide,
• pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado,

• pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

  • a erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
  • a doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
  • sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses exigindo PUVA (Psoraleno mais radiação ultravioleta A), metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, esteróides orais ou de alta potência"

E21. Doenças infecciosas :

• infecção ativa requerendo antibióticos IV,
• infecção grave dentro de 4 semanas antes de C1D1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave,
• hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem), Nota: Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de hepatite B central anticorpo [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses pacientes antes do C1D1.
• hepatite C ativa. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA do HCV na triagem
• infecção pelo HIV,
• tuberculose ativa
• A vacinação contra a gripe deve ser administrada durante a estação da gripe. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes de C1D1 ou em qualquer momento durante o estudo.

E22. Doença cardiovascular significativa:

• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes de C1D1, arritmias instáveis, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) ou história de angioplastia coronariana/stent/enxerto de ponte de safena nos últimos 6 meses.
• Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 40% na triagem.
• Doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atenda aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• Arritmia cardíaca grave que requer medicação ou anormalidades graves de condução
• Doença valvar clinicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular ou cardiomiopatia.
• Hipertensão não controlada definida por pressão sistólica > 150 mm Hg e/ou pressão diastólica > 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. Os pacientes com elevações iniciais da pressão arterial são elegíveis se o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva reduzir a pressão arterial para atender aos critérios de entrada.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes de C1D1
• Doença vascular periférica clinicamente significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes de C1D1.

E23. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.

E24. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao C1D1.

E25. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada. E26. História de hemoptise (≥ ½ colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio), ou qualquer outra hemorragia grave ou com risco de sangramento (história gastrointestinal de sangramentos, úlceras gastrointestinais, etc.).

E27. História ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento.

E28. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior).

E29. Mulheres grávidas ou lactantes.