Durvalumab e Tremelimumab nell'HCC resecabile ((NEOTOMA))

INTRODUZIONE Questo è uno studio di fase II, in aperto, a braccio singolo, multicentrico su Tremelimumab in combinazione con Durvalumab (IMFINZI) in pazienti preoperatori con carcinoma epatocellulare resecabile (HCC) seguito da Durvalumab adiuvante.

Contesto della malattia: l'HCC rappresenta la terza causa più comune di morte correlata al cancro e rappresenta oltre l'80% dei tumori primari del fegato in tutto il mondo. I trattamenti sono numerosi e vengono selezionati in base all'estensione del tumore, alle comorbilità del paziente e alla disfunzione epatica. La resezione chirurgica è raccomandata nei pazienti con tumori resecabili con malattia epatica altrimenti ben compensata in assenza di ipertensione portale clinicamente significativa (gradiente dalla vena epatica al sistema portale >10 mmHg o conta piastrinica ≤100.000/ml). I pazienti con invasione macrovascolare, malattia multifocale (all'interno dello stesso lobo) o tumori di grandi dimensioni che richiederebbero resezioni e ricostruzioni vascolari non sono generalmente considerati per le resezioni chirurgiche secondo le attuali linee guida di gestione clinica. Sono invece generalmente consigliati a sottoporsi a terapie palliative sistemiche o locoregionali se non sono altrimenti candidati al trapianto di fegato. In condizioni più favorevoli di malattia confinata al fegato e assenza di invasione macrovascolare, tuttavia, molti pazienti sono ritenuti non resecabili. All'interno di questo contesto, sono urgentemente necessarie strategie che possano declassare i tumori per consentire l'esecuzione della resezione e aiutare a ridurre il rischio di recidiva della malattia postoperatoria. Inoltre, quando resecati chirurgicamente, ben il 70% dei pazienti sviluppa una recidiva della malattia. Sfortunatamente, sono disponibili poche variabili cliniche che possono aiutare a prevedere il rischio di recidiva postoperatoria, molte delle quali sono disponibili solo sul campione patologico dopo che è stata eseguita la resezione epatica, come l'invasione microvascolare o la presenza di lesioni satellite. Una biopsia tumorale preoperatoria può identificare i biomarcatori della risposta dell'inibitore del checkpoint immunitario che possono ulteriormente aiutare a perfezionare la selezione del trattamento e potenzialmente un sottogruppo di pazienti in cui l'uso della terapia con inibitori del checkpoint immunitario neoadiuvante può essere particolarmente vantaggioso. In genere non vi è alcuna discrepanza tra il numero di pazienti destinati a ricevere la resezione epatica e quelli che possono essere sottoposti a resezione (cioè, nessun abbandono in attesa di una resezione epatica). Di conseguenza, dato che il rischio di progressione del tumore in attesa della resezione chirurgica è basso, è improbabile che l'aggiunta della terapia neoadiuvante durante questa attesa porti i pazienti a non essere in grado di sottoporsi alla resezione epatica prevista.

Razionale dello studio Nell'HCC avanzato le strategie immunoterapeutiche di combinazione stanno rapidamente diventando un nuovo standard di cura. La logica per l'uso dell'immunoterapia nell'HCC è supportata dall'elevata espressione di cellule immunosoppressive, inclusa l'espressione di PD-L1, che è un fattore prognostico sfavorevole. Pertanto, prendere di mira i checkpoint immunitari può migliorare i risultati e diversi studi adiuvanti stanno attualmente accumulando pazienti.

Tremelimumab è un anticorpo monoclonale (mAb) IgG2 umano diretto contro CTLA-4. L'antigene 4 associato a CTL (CTLA-4) è un recettore inibitorio per B7, che agisce come un checkpoint immunitario con conseguente downregulation nell'attivazione delle cellule T attraverso la competizione con CD28 per il legame B7. Notevolmente diverso dalle sue controparti IgG1 mAb, Tremelimumab potrebbe avere un potenziale minore di tossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi. Tremelimumab è stato precedentemente valutato nell'HCC correlato al virus dell'epatite C in uno studio di fase 2. Venti pazienti sono stati inclusi nello studio, che ha riportato un tasso di risposta parziale del 17,6% e un tasso di controllo della malattia del 76,4%. Il tempo alla progressione è stato di 6,48 mesi (95% CI 3,95-9,14). In uno studio di fase 1/2, ha valutato l'uso di Tremelimumab in combinazione con l'ablazione in pazienti con HCC avanzato. Diciannove dei trentadue pazienti arruolati erano valutabili. Di questi, cinque (26,3%, 95% CI 9,1-51,2%) ottenuto una risposta parziale. Nei pazienti in cui è stato osservato un beneficio clinico, le biopsie tumorali a sei settimane hanno dimostrato un aumento delle cellule T CD8+. Le probabilità di sopravvivenza libera da progressione del tumore a sei e 12 mesi erano rispettivamente del 57,1% e del 33,1%. La OS mediana è stata di 12,3 mesi (95% CI 9,3-15,4 mesi). Non sono state osservate tossicità dose-limitanti.

Durvalumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1 kappa umana che blocca l'interazione tra il ligando della morte cellulare programmata 1 (PD-L1) (un membro della famiglia B7) con PD-1 (CD279). PD-L1 è espresso su diverse cellule, comprese le cellule dendritiche, i macrofagi e molte cellule tumorali umane. La sovraregolazione di PD-1 è stata dimostrata sulle cellule T effettrici CD8+ nell'HCC. Inoltre, è stato riscontrato che sia la sovraregolazione di PD-1 che di PD-L1 fanno presagire una prognosi sfavorevole nei pazienti con HCC dopo resezione chirurgica. In un'analisi ad interim di uno studio di fase 1/2 di Durvalumab in monoterapia nell'HCC, su quaranta pazienti, gli eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nell'80,0% . Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 sono stati riportati nel 20% dei pazienti. Quattro pazienti hanno ottenuto una risposta parziale e il tasso di risposta obiettiva (risposta completa + risposta parziale) è stato del 10,3% (95% CI 2,9-24,2). La OS mediana era di 13,2 mesi (95% CI 6,3-21,1). Successivamente, sono stati riportati i risultati iniziali dello Studio 22, uno studio randomizzato di fase 1/2 su Durvalumab e Tremelimumab nell'HCC non resecabile (NCT02519348). In un'analisi aggiornata dello Studio-22 presentata al meeting annuale dell'ASCO, la sopravvivenza più lunga nella popolazione con HCC avanzato è stata riportata con la dose iniziale Tremelimumab 300 mg x 1 dose (T300) in combinazione con Durvalumab 1500 mg ogni quattro settimane. Il tasso di risposta globale è stato del 24% e il tempo mediano alla risposta è stato di 1,86 mesi. L'OS mediana in questo braccio (18,7 mesi) è risultata superiore all'ICI in monoterapia e al Tremelimumab a basso dosaggio in combinazione con Durvalumab. Otto pazienti o il 10,8% hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento. Lo studio HIMALAYA, uno studio multicentrico randomizzato di fase 3 su Durvalumab e Tremelimumab (dose iniziale di 300 mg) come terapia di prima linea nell'HCC non resecabile, è chiuso per maturazione.

La terapia neoadiuvante è comunemente utilizzata in altri tumori maligni di organi solidi per tre motivi principali: pazienti con malattia avanzata e per colpire la malattia micrometastatica, garantire che i pazienti siano adeguatamente selezionati per il trattamento curativo e valutare la risposta del tumore al trattamento prima dell'intervento chirurgico. Il ruolo della terapia neoadiuvante nell'HCC potenzialmente resecabile non è chiaramente definito. Tuttavia, la biologia aggressiva dell'HCC, con alti tassi di recidiva tumorale e tumori de novo dopo resezione con intento curativo, insieme a un'elevata espressione cellulare immunosoppressiva e sovraregolazione del checkpoint immunitario CTLA-4 e PD-1, un'indagine sul ruolo dell'immunoterapia neoadiuvante nei pazienti che presentano una malattia resecabile è giustificato. Tale sequenziamento del trattamento ha dimostrato risultati incoraggianti in altre neoplasie letali, come il carcinoma polmonare non a piccole cellule. Ad esempio, ha valutato l'uso del blocco neoadiuvante PD-1 (Nivolumab) nel carcinoma polmonare resecabile (stadio I, II o IIIA) (non a piccole cellule) in uno studio pilota. Nivolumab nel setting neoadiuvante ha avuto un profilo di effetti collaterali accettabile e non ha ritardato l'intervento chirurgico. La resezione chirurgica completa è stata ottenuta in 20 dei 21 tumori che sono stati resecati. Nove di questi venti tumori (45%) hanno dimostrato un'importante risposta patologica, correlata al carico mutazionale del tumore prima del trattamento. Inoltre, il trattamento con il blocco PD-1 ha portato all'espansione di cloni di cellule T neoantigene-specifici associati alla mutazione nel sangue periferico.

Ipotesi di ricerca

• Durvalumab e Tremelimumab preoperatori sono sicuri nel contesto preoperatorio per l'HCC resecabile in anticipo.
• La combinazione preoperatoria di Durvalumab e Tremelimumab comporterà cambiamenti nelle caratteristiche immunitarie e molecolari all'interno del microambiente tumorale.

DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio di fase II, in aperto, a braccio singolo, multicentrico di Tremelimumab a dose singola (T300) in combinazione con Durvalumab prima dell'intervento in pazienti con HCC resecabile iniziale seguito da Durvalumab adiuvante.

Questo studio arruolerà 28 pazienti presso tre istituzioni accademiche in Canada e in Europa. I pazienti riceveranno 1 dose di Tremelimumab (300 mg) con Durvalumab (1500 mg) al ciclo 1 (4W) e 1 ulteriore ciclo di Durvalumab (1500 mg) prima della resezione chirurgica. I pazienti sottoposti a resezione post-chirurgica inizieranno l'adiuvante Durvalumab (1500 mg ogni 4 settimane) per completare 13 cicli di trattamento (o 11 post operatori) in totale.

L'ammissibilità sarà limitata ai pazienti con HCC resecabile e funzionalità epatica conservata. Non sarà consentito un precedente trattamento sistemico per l'HCC sebbene sia consentito un precedente intervento chirurgico con intento curativo o RFA.

Tutti i partecipanti saranno trattati fino a quando la malattia progressiva o la tossicità inaccettabile o il ritiro del consenso o un altro criterio di interruzione non sarà soddisfatto. Tutti i partecipanti saranno seguiti per la sopravvivenza fino alla fine dello studio.

Non saranno consentite riduzioni della dose di Durvalumab o Tremelimumab. La modifica della dose e la gestione della tossicità per la tossicità correlata a Durvalumab e Tremelimumab, compresa la gestione delle reazioni immuno-mediate, delle reazioni correlate all'infusione e delle reazioni non immuno-mediate saranno fornite nelle Linee guida per la gestione della tossicità (Appendice 1).

Se il secondo ciclo di Durvalumab viene omesso a causa di tossicità, i pazienti possono riprendere il trattamento adiuvante con Durvalumab a discrezione dello sperimentatore e in conformità con il protocollo.

Tutti i pazienti che si arruolano dovranno sottoporsi a una biopsia pre-arruolamento e per i campioni resecati sarà richiesto di fornire il consenso per fornire un campione del loro tumore.

Razionale scientifico per il disegno dello studio Razionale per l'endpoint primario L'obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza di Tremelimumab (T300) e Durvalumab prima dell'intervento in pazienti con HCC resecabile seguito da Durvalumab adiuvante (Q4W) per un massimo di 13 cicli o 11 post-operatorio. Motivazione per altri endpoint secondari ed esplorativi Gli obiettivi secondari chiave sono valutare la fattibilità, i tassi di risposta patologica e i tassi di risposta complessivi al trattamento preoperatorio.

La fattibilità sarà determinata dal numero di pazienti che hanno avuto un ritardo nella resezione chirurgica pianificata (misurata in giorni) a causa di TRAE.

I principali tassi di risposta patologica sono stati recentemente dimostrati con la combinazione dell'inibizione di CTLA-4 e PD-1 nel carcinoma polmonare resecabile. Inoltre, sono stati documentati anche cambiamenti dinamici nei correlati immunitari e nella composizione del microbiota.

I campioni di sangue e tessuto verranno utilizzati per esplorare potenziali biomarcatori in campioni biologici residui che potrebbero influenzare la progressione del cancro e/o identificare i pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento.

L'espressione di PD-L1 sarà valutata e correlata all'efficacia come obiettivo secondario. PD L1 è l'obiettivo di Durvalumab e si ipotizza che la sua espressione sia correlata all'efficacia clinica.

Giustificazione della dose Razionale della dose per il regime di combinazione di Durvalumab 1500 mg ogni 4 settimane più Tremelimumab T300 Le dosi e il regime di Durvalumab + Tremelimumab selezionati per questo studio si basano sull'obiettivo di selezionare una dose di combinazione ottimale di Durvalumab e Tremelimumab che produca una soppressione sostenuta del bersaglio (sPD- L1), dimostrano un'efficacia promettente e hanno un profilo di sicurezza accettabile.

Razionale per 1 ciclo di terapia di associazione con tremelimumab ad alto dosaggio seguito da durvalumab in monoterapia Un riassunto dei dati farmacodinamici e farmacodinamici esistenti è stato utilizzato per guidare la selezione del regime per la combinazione di durvalumab 1500 mg più una singola dose di tremelimumab 300 mg. Protocollo dello studio clinico Sostanza farmacologica Durvalumab (MEDI4736) e Tremelimumab Codice dello studio D419CC00002 Versione 1.0 Data 09 agosto 2017 39(219) Dati di farmacocinetica/farmacodinamica. I dati a supporto di questo regime si basano sui dati farmacodinamici e farmacodinamici di regimi che utilizzavano dosi di tremelimumab superiori a 1 mg/kg dallo Studio D4190C00006. Un aumento approssimativo dose-proporzionale dell'esposizione farmacocinetica (concentrazione plasmatica massima e area sotto la curva concentrazione plasmatica del farmaco/tempo dal tempo 0 al giorno 28 post-dose) è stato osservato con dosi crescenti di tremelimumab (1, 3 e 10 mg/kg ). Un'analisi farmacodinamica esplorativa ha valutato bioanaliticamente gli effetti di Tremelimumab sulle cellule T proliferanti di pazienti con NSCLC che hanno ricevuto il trattamento combinato con Tremelimumab (1, 3 o 10 mg/kg) e Durvalumab (15 o 20 mg/kg). Aumenti monotoni dell'attività farmacodinamica con la combinazione (aumento dei marcatori di attivazione/proliferazione sulle cellule T CD4 e CD8 in periferia) sono stati osservati con dosi crescenti di Tremelimumab (1, 3, 10 mg/kg). L'aumento di picco (%) rispetto al basale delle cellule T CD4+Ki67+ è stato osservato 8 giorni dopo la somministrazione e il livello di picco è aumentato significativamente (p ≤ 0,05) all'aumentare della dose di Tremelimumab nell'intervallo da 1 a 10 mg/kg. I dati dello studio hanno anche suggerito che una maggiore esposizione di picco (Cmax) di Tremelimumab è correlata a un effetto farmacodinamico massimo più elevato nella popolazione di pazienti con NSCLC. Complessivamente, i dati PK/farmacodinamici suggeriscono che Tremelimumab a una dose superiore a 1 mg/kg con un picco di esposizione più elevato può essere associato a un effetto farmacodinamico più elevato. Inoltre, sulla base dei dati di simulazione, la Cmax (78 µg/ml) dopo la somministrazione di una singola dose di Tremelimumab 4 mg/kg è circa 4 volte superiore alla Cmax prevista (19 µg/ml) dopo la prima dose di Tremelimumab 1 mg/ kg, ed è 3 volte superiore alla Cmax prevista (25 µg/mL) dopo la quarta dose di Tremelimumab 1 mg/kg in un'impostazione di dosi Q4W×4.