切除可能なHCCにおけるデュルバルマブとトレメリムマブ ((NEOTOMA))

はじめに これは、切除可能な肝細胞癌（HCC）の術前患者を対象にトレメリムマブとデュルバルマブ（IMFINZI）を併用し、続いて補助デュルバルマブを使用する第 II 相非盲検単群多施設試験です。

疾患の背景: HCC は、がん関連死の 3 番目に多い原因であり、世界中の原発性肝がんの 80% 以上を占めています。 治療法は多数あり、腫瘍の程度、患者の合併症、および肝機能障害に基づいて選択されます。 外科的切除は、臨床的に重大な門脈圧亢進症 (肝静脈から門脈系への勾配 > 10 mmHg または血小板数 ≤ 100,000/ml) がなく、さもなければ十分に代償された肝疾患を有する切除可能な腫瘍を有する患者に推奨される。 現在の臨床管理ガイドラインによると、大血管浸潤、多巣性疾患 (同じ葉内)、または血管切除と再建が必要な大きな腫瘍を有する患者は、通常、外科的切除の対象とは見なされません。 代わりに、肝移植の対象とならない場合は、緩和のために全身療法または局所療法を受けることが一般的に推奨されます。 肝臓に限局した疾患と大血管浸潤がないというより良好な状態では、依然として、多くの患者は切除不能と見なされます。 この設定では、腫瘍をダウンステージして切除を実施できるようにし、術後の疾患再発リスクを減らすのに役立つ戦略が緊急に必要とされています。 さらに、外科的に切除すると、70%もの患者が疾患の再発を発症します。 残念ながら、術後の再発リスクの予測に役立つ利用可能な臨床変数はほとんどなく、その多くは、微小血管浸潤や衛星病変の存在など、肝臓切除が行われた後の病理標本でのみ利用できます。 術前の腫瘍生検は、免疫チェックポイント阻害剤の反応に対するバイオマーカーを特定する可能性があり、これは治療法の選択を改善するのにさらに役立ち、ネオアジュバント免疫チェックポイント阻害剤療法の使用が特に有益である可能性がある患者のサブセットを特定するのに役立つ可能性があります。 通常、肝切除を受ける予定の患者数と切除を受けることができる患者数との間に矛盾はありません（すなわち、肝切除を待っている間にドロップアウトはありません）。 したがって、外科的切除を待っている間に腫瘍が進行するリスクが低いことを考えると、この待機中にネオアジュバント療法を追加しても、患者が意図した肝切除を受けることができなくなる可能性は低い.

研究の理論的根拠 進行した HCC では、併用免疫療法戦略が急速に新しい標準治療になりつつあります。 HCC における免疫療法の使用の理論的根拠は、予後不良因子である PD-L1 発現を含む免疫抑制細胞の高発現によって裏付けられています。 したがって、免疫チェックポイントを標的とすることで転帰が改善される可能性があり、現在、いくつかのアジュバント試験で患者が発生しています。

トレメリムマブは、CTLA-4 に対するヒト IgG2 モノクローナル抗体 (mAb) です。 CTL 関連抗原 4 (CTLA-4) は B7 の抑制性受容体であり、免疫チェックポイントとして機能し、B7 結合に対する CD28 との競合を通じて T 細胞活性化のダウンレギュレーションをもたらします。 対応する IgG1 mAb とは著しく異なり、トレメリムマブは抗体依存性細胞媒介毒性の可能性が低い可能性があります。 トレメリムマブは、第2相試験でC型肝炎ウイルス関連のHCCで以前に評価されています.20人の患者が研究に含まれ、17.6％の部分奏効率と76.4％の疾患制御率が報告されました. 進行までの時間は 6.48 か月でした (95% CI 3.95-9.14)。 第 1/2 相試験で、進行 HCC 患者におけるアブレーションと組み合わせたトレメリムマブの使用を評価しました。 登録された 32 人の患者のうち 19 人が評価可能でした。 これらのうち、5 つ (26.3%、95% CI 9.1-51.2%) 部分的な応答を達成しました。 臨床的利益が観察された患者では、6 週間後の腫瘍生検で CD8+ T 細胞の増加が示されました。 6 か月および 12 か月の無増悪生存確率は、それぞれ 57.1% および 33.1% でした。 OS の中央値は 12.3 か月でした (95% CI 9.3-15.4 月）。 用量制限毒性は観察されませんでした。

デュルバルマブは、プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) (B7 ファミリーのメンバー) と PD-1 (CD279) との相互作用を遮断するヒト免疫グロブリン G1 κ モノクローナル抗体です。 PD-L1 は、樹状細胞、マクロファージ、多くのヒトがん細胞など、いくつかの細胞に発現しています。 PD-1 のアップレギュレーションは、HCC のエフェクター CD8+ T 細胞で実証されています。 さらに、PD-1 と PD-L1 の両方のアップレギュレーションは、外科的切除後の HCC 患者の予後不良の前兆であることがわかっています。 HCCの単剤療法としてのデュルバルマブの第1/2相試験の中間分析では、40人の患者のうち、治療関連の有害事象が80.0%で発生しました。 グレード 3 ～ 4 の治療関連の有害事象が 20% の患者で報告されました。 4 人の患者が部分奏効を達成し、客観的奏効率 (完全奏効 + 部分奏効) は 10.3% (95% CI 2.9-24.2) でした。 OS の中央値は 13.2 か月 (95% CI 6.3-21.1) でした。 これに続いて、切除不能なHCCにおけるデュルバルマブとトレメリムマブに関する第1/2相無作為化試験であるスタディ22の初期結果が報告されました（NCT02519348）。 ASCO年次総会で発表されたStudy-22の最新の分析では、4週間ごとにデュルバルマブ1500mgと組み合わせたプライミング用量のトレメリムマブ300mg x 1用量（T300）で、進行HCC集団における最長生存が報告されました。 全体の回答率は 24% で、回答までの時間の中央値は 1.86 か月でした。 この群の OS 中央値 (18.7 か月) は、単剤 ICI および低用量のトレメリムマブとデュルバルマブの併用よりも優れていました。 8 人の患者または 10.8% が、治療に関連する有害事象のために研究を中止しました。 切除不能な HCC における第一選択治療としてのデュルバルマブとトレメリムマブ (プライミング用量 300 mg) の無作為化多施設第 3 相試験である HIMALAYA 試験は、登録が締め切られています。

ネオアジュバント療法は、主に次の 3 つの理由から、他の固形臓器悪性腫瘍で一般的に使用されています。それは、病期が進行した病期の患者、および微小転移性疾患を標的とすること、根治治療のために患者を適切に選択すること、手術前に治療に対する腫瘍反応を評価することです。 潜在的に切除可能な HCC におけるネオアジュバント療法の役割は明確に定義されていません。 それにもかかわらず、高い免疫抑制細胞発現およびCTLA-4およびPD-1免疫チェックポイントのアップレギュレーションとともに、治癒目的の切除後の高率の腫瘍再発およびde novo腫瘍を伴うHCCの攻撃的な生物学、ネオアジュバント免疫療法の役割の調査切除可能な疾患を呈する患者では保証されます。 このような治療の順序付けは、非小細胞肺がんなどの他の致命的な悪性腫瘍で有望な結果を示しています。 たとえば、パイロット研究で切除可能な (ステージ I、II、または IIIA) 肺癌 (非小細胞) におけるネオアジュバント PD-1 遮断 (ニボルマブ) の使用を評価しました。 ネオアジュバント設定でのニボルマブの副作用プロファイルは許容範囲内であり、手術を遅らせることはありませんでした。 切除された 21 の腫瘍のうち 20 で完全な外科的切除が得られました。 これらの 20 個の腫瘍のうち 9 個 (45%) が主要な病理学的反応を示し、これは治療前の腫瘍の変異量と相関していました。 さらに、PD-1 遮断による治療は、末梢血中の変異関連ネオアンチゲン特異的 T 細胞クローンの拡大をもたらしました。

研究仮説

• 術前のデュルバルマブとトレメリムマブは、切除可能な HCC の術前設定では安全です。
• 術前にデュルバルマブとトレメリムマブを併用すると、腫瘍微小環境内の免疫および分子特性が変化します。

研究デザイン これは、術前に切除可能な HCC を有する患者を対象に、トレメリムマブ (T300) とデュルバルマブを組み合わせた単回投与の第 II 相非盲検単群多施設試験であり、続いてアジュバント デュルバルマブが投与されます。

この研究では、カナダとヨーロッパの 3 つの学術機関で 28 人の患者が登録されます。 患者は、サイクル1（4W）でデュルバルマブ（1500mg）とともにトレメリムマブ（300mg）を1回投与され、外科的切除前にデュルバルマブ（1500mg）をさらに1サイクル受ける。 術後切除患者は、アジュバントデュルバルマブ（1500mg Q4W）を開始して、合計で13サイクルの治療（または術後11サイクル）を完了します。

適格性は、切除可能なHCCおよび保存された肝機能を有する患者に限定されます。 以前の治癒目的の手術またはRFAは許可されていますが、HCCの以前の全身治療は許可されません。

すべての参加者は、進行性疾患または許容できない毒性または同意の撤回または別の中止基準が満たされるまで治療されます。 すべての参加者は、研究が終了するまで生存について追跡されます。

デュルバルマブまたはトレメリムマブの減量は許可されません。 デュルバルマブおよびトレメリムマブに関連する毒性の用量変更および毒性管理には、免疫介在性反応、注入関連反応、および非免疫介在性反応の管理が含まれ、毒性管理ガイドライン (付録 1) に記載されます。

デュルバルマブの第 2 サイクルが毒性のために省略された場合、患者は治験責任医師の裁量でプロトコルに従ってアジュバントのデュルバルマブを再開できます。

登録するすべての患者は、登録前の生検を受ける必要があり、切除された標本については、腫瘍のサンプルを提供することに同意する必要があります。

研究デザインの科学的根拠 主要評価項目の根拠 この研究の主な目的は、最大 13 サイクルまで、切除可能な HCC 患者の術前にトレメリムマブ (T300) とデュルバルマブの安全性を評価し、続いて補助デュルバルマブ (Q4W) を評価することです。その他の二次的および探索的エンドポイントの理論的根拠 主な二次的目的は、術前治療に対する実現可能性、病理学的奏効率、および全体的な奏効率を評価することです。

実現可能性は、TRAE のために計画された外科的切除が遅れた患者の数 (日数で測定) によって決定されます。

主要な病理学的奏効率は、切除可能な肺癌における CTLA-4 と PD-1 阻害の組み合わせで最近実証されました。 さらに、免疫相関と微生物叢組成の動的変化も記録されました。

血液および組織サンプルを使用して、がんの進行に影響を与える可能性のある残留生物学的サンプルの潜在的なバイオマーカーを調査したり、治療効果が得られる可能性が高い患者を特定したりします。

PD-L1 の発現を評価し、二次的な目的として有効性と関連付けます。 PD L1 はデュルバルマブの標的であり、その発現が臨床効果と相関すると仮定されています。

用量の正当化 デュルバルマブ 1500mg Q4W とトレメリムマブ T300 の組み合わせレジメンの用量根拠 この研究のために選択されたデュルバルマブ + トレメリムマブの用量とレジメンは、持続的な標的抑制 (sPD- L1)、有望な有効性を示し、許容可能な安全性プロファイルを持っています。

高用量のトレメリムマブとデュルバルマブの単剤療法を併用する 1 サイクルの併用療法の理論的根拠 既存の PK および薬力学データの要約を利用して、デュルバルマブ 1500 mg とトレメリムマブ 300 mg の単回投与の組み合わせのレジメンを選択しました。 Clinical Study Protocol Drug Substance Durvalumab (MEDI4736) and Tremelimumab Study Code D419CC00002 Version 1.0 Date 09 August 2017 39(219) 薬物動態/薬力学データ。 このレジメンを裏付けるデータは、試験 D4190C00006 からの 1 mg/kg を超えるトレメリムマブ用量を使用したレジメンの PK および薬力学データに基づいています。 トレメリムマブの用量が増加すると（1、3、および10 mg/kg）、PK曝露（最大血漿濃度および投与後0日目から28日目までの血漿薬物濃度-時間曲線下面積）のおおよその用量比例増加が観察された）。 探索的薬力学解析では、トレメリムマブ（1、3、または 10 mg/kg）とデュルバルマブ（15 または 20 mg/kg）の併用療法を受けた NSCLC 患者の T 細胞の増殖に対するトレメリムマブの効果を生物分析的に評価しました。 併用による薬力学的活性の単調な増加 (末梢の CD4 および CD8 T 細胞の活性化/増殖マーカーの増加) が、トレメリムマブの用量の増加 (1、3、10 mg/kg) で観察されました。 CD4+Ki67+ T 細胞のベースラインからの増加のピーク (%) は、投与後 8 日目に観察され、トレメリムマブの用量が 1 ～ 10 mg/kg の範囲で増加するにつれて、ピークレベルは有意に増加しました (p ≤ 0.05)。 研究データはまた、トレメリムマブのより高いピーク曝露 (Cmax) が、NSCLC 患者集団におけるより高い最大薬力学的効果に関連していることを示唆しました。 全体として、ＰＫ／薬力学的データは、より高いピーク曝露で１ｍｇ／ｋｇを超える用量のトレメリムマブが、より高い薬力学的効果と関連している可能性があることを示唆している。 さらに、シミュレーション データに基づくと、トレメリムマブ 4 mg/kg の単回投与後の Cmax (78 μg/mL) は、トレメリムマブ 1 mg/kg の初回投与後の予測 Cmax (19 μg/mL) よりも約 4 倍高くなっています。 ｋｇであり、Ｑ４Ｗ×４用量設定におけるトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇの４回目の用量後の予測Ｃｍａｘ（２５μｇ／ｍＬ）よりも３倍高い。