Durvalumab en Tremelimumab bij resectabele HCC ((NEOTOMA))

INLEIDING Dit is een open-label, eenarmig, multicenter fase II-onderzoek met tremelimumab in combinatie met durvalumab (IMFINZI) bij preoperatieve patiënten met resectabel hepatocellulair carcinoom (HCC), gevolgd door adjuvans durvalumab.

Achtergrond van de ziekte: HCC vertegenwoordigt de op twee na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker en is verantwoordelijk voor meer dan 80% van de primaire leverkankers wereldwijd. Behandelingen zijn talrijk en worden geselecteerd op basis van de omvang van de tumor, comorbiditeit van de patiënt en leverdisfunctie. Chirurgische resectie wordt aanbevolen bij patiënten met resectabele tumoren met overigens goed gecompenseerde leverziekte bij afwezigheid van klinisch significante portale hypertensie (gradiënt van leverader naar portale systeem >10 mmHg of een aantal bloedplaatjes ≤100.000/ml). Patiënten met macrovasculaire invasie, multifocale ziekte (binnen dezelfde kwab) of grote tumoren waarvoor vasculaire resecties en reconstructies nodig zijn, komen doorgaans niet in aanmerking voor chirurgische resecties volgens de huidige richtlijnen voor klinische behandeling. In plaats daarvan wordt hen over het algemeen aanbevolen om systemische of locoregionale therapieën te ondergaan voor palliatie als ze niet anderszins in aanmerking komen voor levertransplantatie. In gunstigere omstandigheden van leverbegrensde ziekte en afwezigheid van macrovasculaire invasie, worden nog steeds veel patiënten als inoperabel beschouwd. Binnen deze setting zijn dringend strategieën nodig die tumoren kunnen downstagen om resectie uit te voeren en het risico op herhaling van de ziekte na de operatie kunnen verminderen. Bovendien ontwikkelt bij chirurgisch wegsnijden maar liefst 70% van de patiënten een terugkeer van de ziekte. Helaas zijn er weinig klinische variabelen beschikbaar die kunnen helpen bij het voorspellen van postoperatief recidiefrisico, waarvan vele alleen beschikbaar zijn op het pathologiespecimen nadat de leverresectie is uitgevoerd, zoals microvasculaire invasie of de aanwezigheid van satellietlaesies. Een preoperatieve tumorbiopsie kan biomarkers voor de respons van de immuuncheckpointremmer identificeren die verder kunnen helpen bij het verfijnen van de behandelingskeuze en mogelijk een subgroep van patiënten waarbij het gebruik van neoadjuvante immuuncheckpointremmertherapie bijzonder gunstig kan zijn. Er is doorgaans geen discrepantie tussen het aantal patiënten dat een leverresectie moet ondergaan en het aantal patiënten dat een resectie kan ondergaan (d.w.z. geen uitval in afwachting van een leverresectie). Gezien het feit dat het risico op tumorprogressie in afwachting van chirurgische resectie laag is, is het onwaarschijnlijk dat de toevoeging van neoadjuvante therapie tijdens dit wachten ertoe leidt dat patiënten hun beoogde leverresectie niet kunnen ondergaan.

Onderzoeksredenering In geavanceerde HCC-combinaties worden immunotherapeutische strategieën snel een nieuwe zorgstandaard. De grondgedachte voor het gebruik van immunotherapie bij HCC wordt ondersteund door de hoge expressie van immunosuppressieve cellen, waaronder PD-L1-expressie, wat een slechte prognostische factor is. Daarom kan het richten op immuuncontrolepunten de resultaten verbeteren, en in verschillende adjuvante onderzoeken worden momenteel patiënten verzameld.

Tremelimumab is een humaan IgG2 monoklonaal antilichaam (mAb) gericht tegen CTLA-4. Het CTL-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4) is een remmende receptor voor B7, die werkt als een immuuncontrolepunt, resulterend in een neerwaartse regulatie van T-celactivering door competitie met CD28 voor B7-binding. Met name anders dan zijn IgG1-mAb-tegenhangers, heeft Tremelimumab mogelijk minder potentieel voor antilichaamafhankelijke celgemedieerde toxiciteit. Tremelimumab is eerder geëvalueerd bij hepatitis C-virusgerelateerde HCC in een fase 2-studie. Twintig patiënten werden opgenomen in de studie, die een gedeeltelijk responspercentage van 17,6% en een ziektecontrolepercentage van 76,4% meldden. De tijd tot progressie was 6,48 maanden (95% BI 3,95-9,14). Evalueerde in een fase 1/2-studie het gebruik van Tremelimumab in combinatie met ablatie bij patiënten met gevorderd HCC. Negentien van de tweeëndertig ingeschreven patiënten waren evalueerbaar. Hiervan zijn er vijf (26,3%, 95% BI 9,1-51,2%) een gedeeltelijke respons bereikt. Bij patiënten bij wie een klinisch voordeel werd waargenomen, toonden tumorbiopten na zes weken een toename van CD8+ T-cellen aan. De overlevingskansen zonder tumorprogressie na zes en twaalf maanden waren respectievelijk 57,1% en 33,1%. De mediane OS was 12,3 maanden (95% BI 9,3-15,4 maanden). Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen.

Durvalumab is een humaan immunoglobuline G1 kappa monoklonaal antilichaam dat de interactie blokkeert tussen de geprogrammeerde celdood ligand 1 (PD-L1) (een lid van de B7-familie) met PD-1 (CD279). PD-L1 komt tot expressie op verschillende cellen, waaronder dendritische cellen, macrofagen en veel menselijke kankercellen. Opregulatie van PD-1 is aangetoond op effector CD8+ T-cellen in HCC. Bovendien is gebleken dat zowel PD-1- als PD-L1-opregulatie een slechte prognose voorspellen bij patiënten met HCC na chirurgische resectie. In een tussentijdse analyse van een fase 1/2-studie van Durvalumab als monotherapie bij HCC traden bij 80,0% van de veertig patiënten behandelingsgerelateerde bijwerkingen op. Graad 3-4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij 20% van de patiënten. Vier patiënten bereikten een partiële respons en het objectieve responspercentage (complete respons + partiële respons) was 10,3% (95% BI 2,9-24,2). De mediane OS was 13,2 maanden (95% BI 6,3-21,1). Hierna werden de eerste resultaten van onderzoek 22, een gerandomiseerd fase 1/2-onderzoek, gerapporteerd over Durvalumab en Tremelimumab bij inoperabel HCC (NCT02519348). In een geüpdatete analyse van Studie-22, gepresenteerd op de ASCO-jaarvergadering, werd de langste overleving in de gevorderde HCC-populatie gerapporteerd met de voorbereidingsdosis Tremelimumab 300 mg x 1 dosis (T300) in combinatie met Durvalumab 1500 mg om de vier weken. Het totale responspercentage was 24% en de mediane tijd tot respons 1,86 maanden. De mediane OS in deze arm (18,7 maanden) was superieur aan ICI als monotherapie en aan een lage dosis Tremelimumab in combinatie met Durvalumab. Acht patiënten of 10,8% stopten met de studie vanwege aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen. De HIMALAYA-studie, een gerandomiseerde, multicenter fase 3-studie van Durvalumab en Tremelimumab (priming-dosis van 300 mg) als eerstelijnsbehandeling bij inoperabel HCC is gesloten voor opbouw.

Neoadjuvante therapie wordt vaak gebruikt bij andere maligniteiten van vaste organen om drie belangrijke redenen: downstage-patiënten met gevorderde ziekte en om micrometastatische ziekte aan te pakken, ervoor te zorgen dat patiënten op de juiste manier worden geselecteerd voor curatieve behandeling en om de respons van de tumor op de behandeling te evalueren vóór de operatie. De rol van neoadjuvante therapie bij potentieel resectabele HCC is niet duidelijk gedefinieerd. Desalniettemin, de agressieve biologie van HCC, met hoge percentages tumorrecidief en de novo tumoren na resectie met curatieve intentie, samen met hoge immunosuppressieve celexpressie en CTLA-4 en PD-1 immuun checkpoint opregulatie, een onderzoek naar de rol van neoadjuvante immunotherapie bij patiënten met een resectabele ziekte gerechtvaardigd is. Een dergelijke behandelingsvolgorde heeft bemoedigende resultaten aangetoond bij andere dodelijke maligniteiten, zoals niet-kleincellige longkanker. Evalueerde bijvoorbeeld het gebruik van neoadjuvante PD-1-blokkade (Nivolumab) bij reseceerbare (stadium I, II of IIIA) longkanker (niet-kleincellig) in een pilootstudie. Nivolumab in de neoadjuvante setting had een bijwerkingenprofiel dat acceptabel was en de operatie niet vertraagde. Volledige chirurgische resectie werd verkregen in 20 van de 21 tumoren die werden gereseceerd. Negen van deze twintig tumoren (45%) vertoonden een belangrijke pathologische respons, die verband hield met de tumormutatielast vóór de behandeling. Bovendien resulteerde behandeling met PD-1-blokkade in de uitbreiding van mutatie-geassocieerde, neoantigeen-specifieke T-celklonen in perifeer bloed.

Onderzoeks hypothese

• Preoperatief Durvalumab en Tremelimumab zijn veilig in de preoperatieve setting voor resectabele HCC vooraf.
• Combinatie van Durvalumab en Tremelimumab zal preoperatief leiden tot veranderingen in immuun- en moleculaire kenmerken binnen de micro-omgeving van de tumor.

ONDERZOEKSOPZET Dit is een fase II, open-label, eenarmig, multicentrisch onderzoek met een enkele dosis tremelimumab (T300) in combinatie met durvalumab preoperatief bij patiënten met vooraf resectabele HCC gevolgd door adjuvans durvalumab.

Deze studie zal 28 patiënten inschrijven bij drie academische instellingen in Canada en Europa. Patiënten krijgen 1 dosis Tremelimumab (300 mg) met Durvalumab (1500 mg) in cyclus 1 (4W) en nog 1 cyclus Durvalumab (1500 mg) pre-chirurgische resectie. Postoperatieve resectiepatiënten zullen beginnen met adjuvans Durvalumab (1500 mg Q4W) om in totaal 13 behandelingscycli (of 11 postoperatief) te voltooien.

Geschiktheid is beperkt tot patiënten met resectabele HCC en behouden leverfunctie. Voorafgaande systemische behandeling voor HCC is niet toegestaan, hoewel voorafgaande curatieve intentiechirurgie of RFA is toegestaan.

Alle deelnemers zullen worden behandeld totdat aan progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van toestemming of een ander stopzettingscriterium is voldaan. Alle deelnemers worden gevolgd om te overleven tot het einde van de studie.

Dosisverlagingen van Durvalumab of Tremelimumab zijn niet toegestaan. Dosisaanpassing en toxiciteitsbeheer voor durvalumab- en tremelimumab-gerelateerde toxiciteit, waaronder het beheer van immuungemedieerde reacties, infusiegerelateerde reacties en niet-immuungemedieerde reacties, wordt beschreven in de richtlijnen voor toxiciteitsbeheer (bijlage 1).

Als de tweede cyclus van Durvalumab wordt weggelaten vanwege toxiciteit, kunnen patiënten naar goeddunken van de onderzoeker en in overeenstemming met het protocol de adjuvante behandeling met Durvalumab hervatten.

Alle patiënten die zich inschrijven, moeten een pre-inschrijvingsbiopsie ondergaan en voor gereseceerde monsters moet toestemming worden gegeven voor het verstrekken van een monster van hun tumor.

Wetenschappelijke onderbouwing van onderzoeksopzet Aanleiding voor primair eindpunt Het primaire doel van deze studie is het preoperatief beoordelen van de veiligheid van Tremelimumab (T300) en Durvalumab bij patiënten met resectabel HCC gevolgd door adjuvans Durvalumab (Q4W) gedurende maximaal 13 cycli of 11 postoperatief. Achtergrond voor andere secundaire en verkennende eindpunten De belangrijkste secundaire doelstellingen zijn het evalueren van de haalbaarheid, pathologische responspercentages en algehele responspercentages op preoperatieve behandeling.

De haalbaarheid zal worden bepaald door het aantal patiënten met een vertraging in de geplande chirurgische resectie (gemeten in dagen) als gevolg van TRAE's.

Grote pathologische responspercentages werden onlangs aangetoond met de combinatie van CTLA-4- en PD-1-remming bij reseceerbare longkanker. Verder werden ook dynamische veranderingen in immuuncorrelaten en microbiota-samenstelling gedocumenteerd.

Bloed- en weefselmonsters zullen worden gebruikt om potentiële biomarkers in resterende biologische monsters te onderzoeken die de progressie van kanker kunnen beïnvloeden en/of patiënten kunnen identificeren die waarschijnlijk baat hebben bij de behandeling.

PD-L1-expressie zal worden beoordeeld en gecorreleerd met werkzaamheid als secundaire doelstelling. PD L1 is het doelwit van Durvalumab en er wordt verondersteld dat de expressie ervan correleert met klinische werkzaamheid.

Rechtvaardiging voor dosis Dosisredenering voor combinatieregime van Durvalumab 1500 mg Q4W plus Tremelimumab T300 De Durvalumab + Tremelimumab-doses en -regime die voor dit onderzoek zijn geselecteerd, zijn gebaseerd op het doel om een ​​optimale combinatiedosis van Durvalumab en Tremelimumab te selecteren die langdurige doelonderdrukking (sPD- L1), een veelbelovende werkzaamheid vertonen en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel hebben.

Rationale voor 1 cyclus van combinatietherapie met hoge dosis Tremelimumab gevolgd door Durvalumab monotherapie Een samenvatting van de bestaande farmacodynamische en farmacodynamische gegevens is gebruikt als leidraad voor de keuze van het regime voor de combinatie van Durvalumab 1500 mg plus enkelvoudige dosis Tremelimumab 300 mg. Protocol klinische studie Geneesmiddel Substantie Durvalumab (MEDI4736) en Tremelimumab Studiecode D419CC00002 Versie 1.0 Datum 09 augustus 2017 39(219) Farmacokinetische/farmacodynamische gegevens. De ondersteunende gegevens voor dit regime zijn gebaseerd op farmacokinetische en farmacodynamische gegevens van regimes die tremelimumab-doses van meer dan 1 mg/kg uit onderzoek D4190C00006 gebruikten. Bij toenemende doses Tremelimumab (1, 3 en 10 mg/kg ). Een verkennende farmacodynamische analyse evalueerde bioanalytisch de effecten van tremelimumab op prolifererende T-cellen van NSCLC-patiënten die een combinatiebehandeling met tremelimumab (1, 3 of 10 mg/kg) en durvalumab (15 of 20 mg/kg) kregen. Monotone toenames in farmacodynamische activiteit met de combinatie (verhoogde activerings-/proliferatiemarkers op CD4- en CD8 T-cellen in de periferie) werden waargenomen bij toenemende doses Tremelimumab (1, 3, 10 mg/kg). De piektoename (%) ten opzichte van de uitgangswaarde van CD4+Ki67+ T-cellen werd 8 dagen na toediening waargenomen en de piekwaarde was significant verhoogd (p ≤ 0,05) als toenemende dosis Tremelimumab in het bereik van 1 tot 10 mg/kg. Onderzoeksgegevens suggereerden ook dat een hogere piekblootstelling (Cmax) van tremelimumab verband houdt met een hoger maximaal farmacodynamisch effect in de NSCLC-patiëntenpopulatie. Over het algemeen suggereren de PK/farmacodynamische gegevens dat tremelimumab met een dosis van meer dan 1 mg/kg met een hogere piekblootstelling geassocieerd kan zijn met een sterker farmacodynamisch effect. Bovendien is op basis van simulatiegegevens de Cmax (78 µg/ml) na toediening van een enkelvoudige dosis Tremelimumab 4 mg/kg ongeveer 4 maal hoger dan de voorspelde Cmax (19 µg/ml) na de eerste dosis Tremelimumab 1 mg/kg. kg, en is 3 maal hoger dan de voorspelde Cmax (25 µg/ml) na de vierde dosis Tremelimumab 1 mg/kg in een setting van Q4W×4 doses.