Durvalumab et Tremelimumab dans le CHC résécable ((NEOTOMA))

INTRODUCTION Il s'agit d'une étude de phase II, ouverte, à un seul bras et multicentrique portant sur le tremélimumab en association avec le durvalumab (IMFINZI) chez des patients préopératoires atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) résécable suivi d'un traitement adjuvant par le durvalumab.

Contexte de la maladie : le CHC représente la troisième cause la plus fréquente de décès liés au cancer et représente plus de 80 % des cancers primitifs du foie dans le monde. Les traitements sont nombreux et sont choisis en fonction de l'étendue de la tumeur, des comorbidités du patient et du dysfonctionnement hépatique. La résection chirurgicale est recommandée chez les patients présentant des tumeurs résécables avec une maladie hépatique par ailleurs bien compensée en l'absence d'hypertension portale cliniquement significative (gradient de la veine hépatique au système porte > 10 mmHg ou numération plaquettaire ≤ 100 000/ml). Les patients présentant une invasion macrovasculaire, une maladie multifocale (dans le même lobe) ou de grosses tumeurs qui nécessiteraient des résections vasculaires et des reconstructions ne sont généralement pas pris en compte pour les résections chirurgicales selon les directives de gestion clinique actuelles. Il leur est plutôt généralement recommandé de suivre des thérapies palliatives systémiques ou locorégionales s'ils ne sont pas par ailleurs candidats à une transplantation hépatique. Dans des conditions plus favorables de maladie confinée au foie et d'absence d'invasion macrovasculaire, de nombreux patients sont toujours considérés comme non résécables. Dans ce contexte, des stratégies qui peuvent réduire le stade des tumeurs pour permettre la réalisation d'une résection et aider à réduire le risque de récidive de la maladie postopératoire sont nécessaires de toute urgence. De plus, lorsqu'ils sont réséqués chirurgicalement, jusqu'à 70 % des patients développent une récidive de la maladie. Malheureusement, il existe peu de variables cliniques disponibles qui peuvent aider à prédire le risque de récidive postopératoire, dont beaucoup ne sont disponibles sur l'échantillon pathologique qu'après la résection hépatique, comme l'invasion microvasculaire ou la présence de lésions satellites. Une biopsie tumorale préopératoire peut identifier des biomarqueurs de la réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire qui peuvent aider à affiner la sélection du traitement et potentiellement un sous-ensemble de patients chez qui l'utilisation d'un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire néoadjuvant peut être particulièrement bénéfique. Il n'y a généralement pas d'écart entre le nombre de patients destinés à recevoir une résection hépatique et ceux qui peuvent subir une résection (c'est-à-dire, pas d'abandon en attendant une résection hépatique). Par conséquent, étant donné que le risque de progression tumorale dans l'attente de la résection chirurgicale est faible, l'ajout d'un traitement néoadjuvant pendant cette attente est peu susceptible d'empêcher les patients de subir leur résection hépatique prévue.

Justification de l'étude Dans le CHC avancé, les stratégies immunothérapeutiques combinées deviennent rapidement une nouvelle norme de soins. La justification de l'utilisation de l'immunothérapie dans le CHC est étayée par l'expression élevée de cellules immunosuppressives, y compris l'expression de PD-L1, qui est un facteur de mauvais pronostic. Par conséquent, le ciblage des points de contrôle immunitaires peut améliorer les résultats, et plusieurs essais adjuvants sont actuellement en train d'augmenter le nombre de patients.

Le tremélimumab est un anticorps monoclonal (mAb) IgG2 humain dirigé contre CTLA-4. L'antigène 4 associé aux CTL (CTLA-4) est un récepteur inhibiteur pour B7, agissant comme un point de contrôle immunitaire entraînant une régulation négative de l'activation des lymphocytes T par la compétition avec CD28 pour la liaison de B7. Remarquablement différent de ses homologues mAb IgG1, le tremélimumab peut avoir moins de potentiel de toxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Le trémélimumab a déjà été évalué dans le CHC lié au virus de l'hépatite C dans un essai de phase 2. Vingt patients ont été inclus dans l'étude, qui a rapporté un taux de réponse partielle de 17,6 % et un taux de contrôle de la maladie de 76,4 %. Le temps jusqu'à la progression était de 6,48 mois (IC à 95 % 3,95-9,14). Dans un essai de phase 1/2, a évalué l'utilisation du Tremelimumab en association avec l'ablation chez des patients atteints de CHC avancé. Dix-neuf des trente-deux patients inscrits étaient évaluables. Parmi ceux-ci, cinq (26,3 %, IC à 95 % 9,1-51,2 %) obtenu une réponse partielle. Chez les patients chez qui un bénéfice clinique a été observé, les biopsies tumorales à six semaines ont mis en évidence une augmentation des lymphocytes T CD8+. Les probabilités de survie sans progression tumorale à six et 12 mois étaient de 57,1 % et 33,1 %, respectivement. La SG médiane était de 12,3 mois (IC à 95 % 9,3-15,4 mois). Aucune toxicité dose-limitante n'a été observée.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal d'immunoglobuline humaine G1 kappa qui bloque l'interaction entre le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) (un membre de la famille B7) et PD-1 (CD279). PD-L1 est exprimé sur plusieurs cellules, y compris les cellules dendritiques, les macrophages et de nombreuses cellules cancéreuses humaines. La régulation à la hausse de PD-1 a été démontrée sur les lymphocytes T effecteurs CD8+ dans le CHC. De plus, il a été constaté que la régulation à la hausse de PD-1 et de PD-L1 laisse présager un mauvais pronostic chez les patients atteints de CHC après une résection chirurgicale. Dans une analyse intermédiaire d'un essai de phase 1/2 du Durvalumab en monothérapie dans le CHC, sur quarante patients, des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 80,0 % . Des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement ont été signalés chez 20 % des patients. Quatre patients ont obtenu une réponse partielle et le taux de réponse objective (réponse complète + réponse partielle) était de 10,3 % (IC à 95 % 2,9-24,2). La SG médiane était de 13,2 mois (IC à 95 % : 6,3-21,1). Suite à cela, les premiers résultats de l'étude 22, une étude randomisée de phase 1/2, ont été rapportés sur Durvalumab et Tremelimumab dans le CHC non résécable (NCT02519348). Dans une analyse mise à jour de l'étude 22 présentée lors de la réunion annuelle de l'ASCO, la survie la plus longue dans la population de CHC avancés a été rapportée avec la dose d'amorçage Tremelimumab 300 mg x 1 dose (T300) en association avec Durvalumab 1 500 mg toutes les quatre semaines. Le taux de réponse global était de 24 % et le délai médian de réponse de 1,86 mois. La SG médiane dans ce bras (18,7 mois) était supérieure à l'ICI en monothérapie et au Tremelimumab à faible dose en association avec le Durvalumab. Huit patients ou 10,8 % ont arrêté l'étude en raison d'événements indésirables liés au traitement. L'étude HIMALAYA, une étude randomisée et multicentrique de phase 3 portant sur Durvalumab et Tremelimumab (dose d'amorçage de 300 mg) en tant que traitement de première intention dans le CHC non résécable est fermée à la régularisation.

La thérapie néoadjuvante est couramment utilisée dans d'autres tumeurs malignes d'organes solides pour trois raisons principales : les patients à un stade avancé de la maladie et pour cibler la maladie micrométastatique, s'assurer que les patients sont correctement sélectionnés pour un traitement curatif et pour évaluer la réponse tumorale au traitement avant la chirurgie. La place du traitement néoadjuvant dans le CHC potentiellement résécable n'est pas clairement définie. Néanmoins, la biologie agressive du CHC, avec des taux élevés de récidive tumorale et de tumeurs de novo après résection à visée curative, ainsi qu'une expression cellulaire immunosuppressive élevée et une régulation positive des points de contrôle immunitaire CTLA-4 et PD-1, une enquête sur le rôle de l'immunothérapie néoadjuvante chez les patients qui présentent une maladie résécable est justifiée. Un tel séquençage de traitement a démontré des résultats encourageants dans d'autres tumeurs malignes mortelles, telles que le cancer du poumon non à petites cellules. Par exemple, évaluation de l'utilisation du blocage PD-1 néoadjuvant (nivolumab) dans le cancer du poumon résécable (stade I, II ou IIIA) (non à petites cellules) dans une étude pilote. Le nivolumab en néoadjuvant a eu un profil d'effets secondaires acceptable et n'a pas retardé la chirurgie. La résection chirurgicale complète a été obtenue dans 20 des 21 tumeurs qui ont été réséquées. Neuf de ces vingt tumeurs (45 %) ont démontré une réponse pathologique majeure, qui était corrélée au fardeau mutationnel de la tumeur avant le traitement. De plus, le traitement par blocage de PD-1 a entraîné l'expansion de clones de lymphocytes T spécifiques de néoantigènes associés à des mutations dans le sang périphérique.

Hypothèse de recherche

• Le durvalumab et le trémélimumab préopératoires sont sûrs dans le cadre préchirurgical pour le CHC résécable initial.
• L'association du durvalumab et du tremélimumab en préopératoire entraînera des modifications des caractéristiques immunitaires et moléculaires au sein du microenvironnement tumoral.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude de phase II, ouverte, à un seul bras, multicentrique portant sur une dose unique de Tremelimumab (T300) en association avec Durvalumab en préopératoire chez des patients atteints d'un CHC résécable initial suivi de Durvalumab adjuvant.

Cette étude recrutera 28 patients dans trois établissements universitaires au Canada et en Europe. Les patients recevront 1 dose de Tremelimumab (300 mg) avec Durvalumab (1 500 mg) au cycle 1 (4 semaines) et 1 cycle supplémentaire de Durvalumab (1 500 mg) avant la résection chirurgicale. Les patients ayant subi une résection post-chirurgicale commenceront le Durvalumab adjuvant (1 500 mg Q4W) pour terminer 13 cycles de traitement (ou 11 cycles postopératoires) au total.

L'éligibilité sera limitée aux patients présentant un CHC résécable et une fonction hépatique préservée. Un traitement systémique antérieur pour le CHC ne sera pas autorisé, bien qu'une chirurgie à visée curative ou une RFA soient autorisées.

Tous les participants seront traités jusqu'à ce que la maladie progresse ou une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement ou un autre critère d'arrêt soit rempli. Tous les participants seront suivis pour leur survie jusqu'à la fin de l'étude.

Aucune réduction de dose de Durvalumab ou de Tremelimumab ne sera autorisée. La modification de dose et la gestion de la toxicité pour la toxicité liée au durvalumab et au trémélimumab, y compris la gestion des réactions à médiation immunitaire, des réactions liées à la perfusion et des réactions non à médiation immunitaire seront fournies dans les directives de gestion de la toxicité (annexe 1).

Si le deuxième cycle de Durvalumab est omis en raison d'une toxicité, les patients peuvent reprendre le Durvalumab adjuvant à la discrétion de l'investigateur et conformément au protocole.

Tous les patients inscrits devront subir une biopsie avant l'inscription et, pour les spécimens réséqués, devront donner leur consentement pour fournir un échantillon de leur tumeur.

Justification scientifique de la conception de l'étude Justification du critère d'évaluation principal L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité du Tremelimumab (T300) et du Durvalumab en préopératoire chez les patients atteints d'un CHC résécable suivi d'un Durvalumab adjuvant (Q4W) pendant un maximum de 13 cycles ou 11 en postopératoire. Justification des autres critères d'évaluation secondaires et exploratoires Les principaux objectifs secondaires sont d'évaluer la faisabilité, les taux de réponse pathologique et les taux de réponse globale au traitement préopératoire.

La faisabilité sera déterminée par le nombre de patients qui ont eu un retard dans la résection chirurgicale planifiée (mesuré en jours) en raison d'EILT.

Des taux de réponse pathologique majeurs ont été récemment démontrés avec la combinaison de l'inhibition de CTLA-4 et PD-1 dans le cancer du poumon résécable. De plus, des changements dynamiques dans les corrélats immunitaires et la composition du microbiote ont également été documentés.

Des échantillons de sang et de tissus seront utilisés pour explorer les biomarqueurs potentiels dans les échantillons biologiques résiduels qui peuvent influencer la progression du cancer et/ou identifier les patients susceptibles de bénéficier du traitement.

L'expression de PD-L1 sera évaluée et corrélée avec l'efficacité en tant qu'objectif secondaire. PD L1 est la cible du Durvalumab, et on suppose que son expression est corrélée à l'efficacité clinique.

Justification de la dose Justification de la dose pour le régime combiné de Durvalumab 1 500 mg Q4W plus Tremelimumab T300 Les doses et le régime Durvalumab + Tremelimumab sélectionnés pour cette étude sont basés sur l'objectif de sélectionner une dose combinée optimale de Durvalumab et de Tremelimumab qui produirait une suppression durable de la cible (sPD- L1), démontrent une efficacité prometteuse et ont un profil de sécurité acceptable.

Justification d'un cycle de thérapie combinée avec une dose élevée de Tremelimumab suivi d'une monothérapie par Durvalumab Un résumé des données pharmacodynamiques et pharmacodynamiques existantes a été utilisé pour guider la sélection du schéma thérapeutique pour l'association de Durvalumab 1 500 mg et d'une dose unique de Tremelimumab 300 mg. Protocole d'étude clinique Substance médicamenteuse Durvalumab (MEDI4736) et Tremelimumab Code d'étude D419CC00002 Version 1.0 Date 09 août 2017 39(219) Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques. Les données à l'appui de ce régime sont basées sur les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des régimes qui utilisaient des doses de tremélimumab supérieures à 1 mg/kg de l'étude D4190C00006. Des augmentations approximatives proportionnelles à la dose de l'exposition à la PK (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration plasmatique du médicament en fonction du temps entre le temps 0 et le jour 28 après l'administration de la dose) ont été observées avec des doses croissantes de tremélimumab (1, 3 et 10 mg/kg ). Une analyse pharmacodynamique exploratoire a évalué de manière bioanalytique les effets du trémélimumab sur la prolifération des lymphocytes T chez des patients atteints de CBNPC ayant reçu un traitement combiné au trémélimumab (1, 3 ou 10 mg/kg) et au durvalumab (15 ou 20 mg/kg). Des augmentations monotones de l'activité pharmacodynamique avec l'association (augmentation des marqueurs d'activation/prolifération sur les lymphocytes T CD4 et CD8 en périphérie) ont été observées avec des doses croissantes de tremélimumab (1, 3, 10 mg/kg). L'augmentation maximale (%) par rapport à la ligne de base des lymphocytes T CD4+Ki67+ a été observée 8 jours après l'administration, et le niveau maximal a été significativement augmenté (p ≤ 0,05) à mesure que la dose de tremélimumab augmentait dans la plage de 1 à 10 mg/kg. Les données de l'étude ont également suggéré qu'une exposition maximale (Cmax) plus élevée au tremélimumab est liée à un effet pharmacodynamique maximal plus élevé dans la population de patients atteints de NSCLC. Dans l'ensemble, les données PK/pharmacodynamiques suggèrent que le tremélimumab à une dose supérieure à 1 mg/kg avec un pic d'exposition plus élevé peut être associé à un effet pharmacodynamique plus élevé. De plus, sur la base des données de simulation, la Cmax (78 µg/mL) après l'administration d'une dose unique de Tremelimumab 4 mg/kg est environ 4 fois plus élevée que la Cmax prévue (19 µg/mL) après la première dose de Tremelimumab 1 mg/ kg, et est 3 fois plus élevée que la Cmax prévue (25 µg/mL) après la quatrième dose de Tremelimumab 1 mg/kg dans un cadre Q4W×4 doses.