Prova di fase II di Lurbinectedina in combinazione con Avelumab come terapia di prima linea per il mantenimento del passaggio

Criterio di inclusione:

• L'idoneità dei pazienti deve essere esaminata e documentata da un membro appropriato del team di studio dello sperimentatore prima che i pazienti vengano inclusi nello studio. I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei per l'arruolamento nello studio:

  1. Diagnosi:

     1. Carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio localmente avanzato o metastatico, confermato istologicamente, non resecabile.
     2. Malattia di stadio IV documentata (T4b, N0, M0; qualsiasi T, N1-N3, M0; qualsiasi T, qualsiasi N, M1) all'inizio della chemioterapia di prima linea.
     3. Malattia misurabile prima dell'inizio della chemioterapia di prima linea mediante RECIST v1.1.

  2. La precedente chemioterapia di prima linea deve essere stata completata 4-10 settimane prima della registrazione e consisteva in almeno 4 cicli e non più di 6 cicli di chemioterapia a base di platino. In questo studio non sono consentiti altri regimi chemioterapici 3. Pazienti senza malattia progressiva secondo le linee guida RECIST v1.1 (ovvero, con CR, PR o SD in corso) dopo il completamento di 4-6 cicli di chemioterapia di prima linea.

     1. L'ammissibilità basata su questo criterio sarà determinata dalla revisione dello sperimentatore delle valutazioni radiologiche pre-chemioterapia e post-chemioterapia (scansioni TC/MRI)

  4. Campioni di tumore: è auspicabile (ma non obbligatorio) fornire un blocco di tessuto tumorale recente fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o vetrini dalla più recente biopsia o resezione del tumore primario o metastatico ottenuta prima del trattamento con chemioterapia di prima linea . Se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE, saranno accettabili 15 vetrini non colorati di sezioni da 5 µM (minimo 10).

  5. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto, come consentito dalle linee guida/pratiche locali) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio. 6. Pazienti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

  7. Età >18 anni. 8. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. 9. Adeguata funzionalità del midollo osseo, tra cui:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3 o ≥1,5 x 109/L;
  2. Piastrine ≥100.000/mm3 o ≥100 x 109/L;

  3. Emoglobina ≥8 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa). 10. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.

     11. Adeguata funzionalità epatica, tra cui: a. Bilirubina sierica totale ≥1,5 x limite superiore della norma (ULN); b. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≥2,5 x ULN.

     12. Test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo allo screening.

     13. I pazienti di sesso maschile in grado di generare figli e le pazienti di sesso femminile in età fertile e a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento assegnato

     Criteri di esclusione:

• I pazienti con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche/condizioni non saranno inclusi nello studio:

  1. Pazienti la cui malattia è progredita secondo RECIST v1.1 durante o dopo la chemioterapia di prima linea per il cancro uroteliale.
  2. Precedente terapia adiuvante o neoadiuvante entro 12 mesi dalla randomizzazione.
  3. Immunoterapia precedente con anticorpo IL-2, PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o CTLA-4 (incluso ipilimumab) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-cellula T stimolazione o percorsi del checkpoint immunitario.
  4. Chirurgia maggiore
  5. Pazienti con metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi del SNC precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima della randomizzazione, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili.
  6. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente Grado NCI CTCAE v4.0 >1; tuttavia, la neuropatia sensoriale di Grado ≤2 è accettabile.
  7. Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della mammella o della cervice, o carcinoma prostatico di basso grado (Gleason ≤6) sotto sorveglianza senza eventuali piani per interventi terapeutici (ad es. chirurgia, radioterapia o castrazione) o qualsiasi altro tumore ritenuto clinicamente insignificante dal PI che non richieda una terapia sistemica in futuro.
  8. - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione. Sono consentiti studi osservazionali.
  9. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
  10. Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti: infarto del miocardio, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare sintomatica.
  11. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  12. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥3), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero, 3 o più caratteristiche del controllo dei sintomi dell'asma secondo la Global Initiative for Asthma 2015).
  13. Ipersensibilità pregressa o sospetta ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni.

  14. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, AD ECCEZIONE di quanto segue:

      1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare);
      2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche equivalenti;
      3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
  15. Diagnosi di precedente immunodeficienza o trapianto d'organo che richiede una terapia immunosoppressiva, o malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
  16. Qualsiasi test per il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica.
  17. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio e durante la sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad esempio, vaccini influenzali inattivati).
  18. Pazienti che sono membri del personale del sito sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o pazienti che sono dipendenti di Jazz Pharma direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
  19. Pazienti donne in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano; pazienti di sesso maschile in grado di generare figli e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato nel protocollo per la durata dello studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale .
  20. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale e polmonite; condizione psichiatrica inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.