Fase II-studie van lurbinectedine gecombineerd met Avelumab als eerstelijnstherapie voor schakelaaronderhoud

Inclusiecriteria:

• De geschiktheid van de patiënt moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door een geschikt lid van het onderzoeksteam van de onderzoeker voordat patiënten in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

  1. Diagnose:

     1. Histologisch bevestigd, inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd overheersend overgangscelcarcinoom van het urotheel.
     2. Gedocumenteerde stadium IV-ziekte (T4b, N0, M0; elke T, N1-N3, M0; elke T, elke N, M1) aan het begin van eerstelijns chemotherapie.
     3. Meetbare ziekte voorafgaand aan de start van eerstelijns chemotherapie door RECIST v1.1.

  2. Voorafgaande eerstelijnschemotherapie moet 4-10 weken vóór registratie zijn voltooid en bestond uit ten minste 4 cycli en niet meer dan 6 cycli chemotherapie op basis van platina. In dit onderzoek zijn geen andere chemotherapieregimes toegestaan. 3. Patiënten zonder progressieve ziekte volgens de RECIST v1.1-richtlijnen (dwz met een aanhoudende CR, PR of SD) na voltooiing van 4 tot 6 cycli van eerstelijns chemotherapie.

     1. Geschiktheid op basis van dit criterium zal worden bepaald door beoordeling door de onderzoeker van pre-chemotherapie en post-chemotherapie radiologische beoordelingen (CT/MRI-scans)

  4. Tumormonsters: verstrekking van een recent in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of objectglaasjes van de meest recente biopsie of resectie van de primaire of gemetastaseerde tumor, verkregen voorafgaand aan de behandeling met eerstelijns chemotherapie, is wenselijk (maar niet verplicht) . Als er geen FFPE-weefselblok kan worden geleverd, zijn 15 ongekleurde objectglaasjes van coupes van 5 µM (minimaal 10) acceptabel.

  5. Bewijs van een ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, zoals toegestaan ​​door de lokale richtlijn/praktijk) is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek. 6. Patiënten die bereid en in staat zijn zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

  7. Leeftijd >18 jaar. 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2. 9. Adequate beenmergfunctie, waaronder:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mm3 of ≥1,5 x 109/l;
  2. Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 of ≥100 x 109/L;

  3. Hemoglobine ≥8 g/dl (mogelijk getransfundeerd). 10. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als geschatte creatinineklaring ≥30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.

     11. Adequate leverfunctie, waaronder: Totaal serumbilirubine ≥1,5 x bovengrens van normaal (ULN); b. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≥2,5 x ULN.

     12. Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening.

     13. Mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap, moeten ermee instemmen om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling

     Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een van de volgende kenmerken/aandoeningen zullen niet in het onderzoek worden opgenomen:

  1. Patiënten bij wie de ziekte verergerde tot RECIST v1.1 tijdens of na eerstelijns chemotherapie voor urotheelkanker.
  2. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante therapie binnen 12 maanden na randomisatie.
  3. Eerdere immunotherapie met IL-2-, PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of CTLA-4-antilichamen (inclusief ipilimumab), of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco- stimulatie of immuun checkpoint trajecten.
  4. Zware operatie
  5. Patiënten met bekende symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die steroïden nodig hebben. Patiënten met eerder gediagnosticeerde CZS-metastasen komen in aanmerking als zij hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan randomisatie, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn.
  6. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie NCI CTCAE v4.0 Graad >1; sensorische neuropathie Graad ≤2 is echter acceptabel.
  7. Diagnose van elke andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de borst of van de cervix, of laaggradige (Gleason ≤6) prostaatkanker bij surveillance zonder eventuele plannen voor behandelingsinterventie (bijv. chirurgie, bestraling of castratie), of enige andere vorm van kanker die door de PI als klinisch onbeduidend wordt beschouwd en waarvoor in de toekomst geen systemische therapie nodig is.
  8. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Observationeel onderzoek is toegestaan.
  9. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
  10. Een van de volgende symptomen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, diepe veneuze trombose of symptomatische longembolie.
  11. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
  12. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥3), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van astmasymptomencontrole volgens het Global Initiative for Asthma 2015).
  13. Bekende eerdere of vermoedelijke overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of een bestanddeel in hun formuleringen.

  14. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie, BEHALVE het volgende:

      1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
      2. Systemische corticosteroïden in equivalente fysiologische doses;
      3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
  15. Diagnose van eerdere immunodeficiëntie of orgaantransplantatie die immunosuppressieve therapie vereist, of bekende ziekte gerelateerd aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
  16. Elke test voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die op een acute of chronische infectie wijst.
  17. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tijdens het onderzoek is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins).
  18. Patiënten die medewerkers van de onderzoekslocatie zijn die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, of patiënten die medewerkers van Jazz Pharma zijn die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
  19. Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken, en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid of niet in staat zijn om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken zoals beschreven in het protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct .
  20. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmaandoeningen en longontsteking; psychiatrische aandoening inclusief recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of een laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.