Identificazione di biomarcatori di neuroinfiammazione e neuroimaging attraverso tecniche di intelligenza artificiale basate sui dati per svelare l'eterogeneità dei soggetti anziani a rischio di demenza e per migliorare le strategie di prevenzione

Il reclutamento coinvolgerà 35 MCI nella coorte di formazione, 35 MCI nella coorte placebo e 75 soggetti con SCD.

Valutazione cognitiva: una batteria completa di test neuropsicologici valuterà le prestazioni nei domini della memoria, dell'attenzione e delle funzioni esecutive. Per tutti i soggetti MCI verrà effettuata la stessa valutazione cognitiva all'inizio dello studio (T0), dopo 7 mesi (T7) e dopo 14 mesi (T14). I soggetti con SCD eseguiranno la valutazione cognitiva a T0, T7, T14 e dopo 28 mesi (T28), a seconda del braccio assegnato.

Valutazione strumentale: per tutti i soggetti MCI la valutazione strumentale, scansioni cerebrali RM (T1 pesate e pCASL), sarà eseguita al T0 e al T7. 35 soggetti con drepanocitosi saranno sottoposti alla valutazione strumentale al T0 e al T28.

Campioni di sangue: i campioni di sangue per l'isolamento delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) verranno prelevati da tutti i soggetti MCI e SCD, al basale. Per tutti i pazienti con MCI i campioni di sangue verranno prelevati anche a T7 e T14, per i soggetti con MCI anche a T28. I mediatori cellulari saranno valutati mediante analisi di citometria a flusso di monociti/macrofagi, cellule T (CD3/CD4/CD8) e cellule T regolatorie (CD4+CD25+IL7Rlo). Il siero/plasma sarà preparato e conservato per la determinazione dei mediatori immunitari solubili dell'infiammazione. Verranno effettuate determinazioni ELISA per IFNgamma, IL12, TNFalfa, IL-6, CCL2 e BDNF.

Intervento: dopo la valutazione di base, il gruppo di formazione MCI e SCD riceverà una formazione multidominio della durata di 7 mesi, comprendente esercizio cognitivo, fisico e musicoterapia; mentre il MCI-no-training e il SCD-no-training verranno seguiti nella loro storia naturale. Secondo il protocollo TtB (Train the Brain Consortium, 2017) i soggetti iscritti verranno assegnati a classi miste di genere di massimo 10 soggetti ciascuna e riceveranno 2 sessioni di 60 minuti di training cognitivo supervisionato al giorno, 3 volte a settimana, e una di 60 minuti di attività fisica aerobica supervisionata al giorno, 3 volte a settimana per 7 mesi. Il programma di training cognitivo si baserà su 8 cicli composti da 18 sessioni di esercizi e attività mirate a stimolare molteplici funzioni cognitive. Ogni ciclo durerà 3 settimane, al termine delle quali si riprenderà lo stesso tipo di sessioni di stimolazione cognitiva, con esercizi e attività di maggiore complessità. Ogni ciclo sarà strutturato in sessioni mirate a stimolare domini cognitivi specifici e in sessioni focalizzate su attività multimodali. La preparazione fisica prevederà esercizio aerobico su cicloergometro, la cui durata sarà aumentata gradualmente da 10 a 20 minuti seguito da esercizi mirati a migliorare la forza muscolare, la funzione fisica, il controllo neuromuscolare e la flessibilità.

I gruppi di allenamento MCI e MCI-no saranno confrontati al T7 in termini di prestazioni cognitive, CBF, atrofia della materia grigia e marcatori infiammatori. Un ulteriore confronto in termini di integrità cognitiva e marcatori infiammatori verrà eseguito al T14. I gruppi con allenamento SCD e senza allenamento SCD saranno confrontati al T7 in termini di prestazioni cognitive e marcatori infiammatori. Un ulteriore confronto in termini di integrità cognitiva e marcatori infiammatori verrà eseguito al T14.

Le acquisizioni RM eseguite su soggetti MCI e SCD al basale (sia pesati in T1 che pCASL) verranno elaborate al fine di ottenere misurazioni sui volumi della struttura cerebrale e sul CBF. Su queste misure verrà applicata una tecnica di clustering di consenso al fine di identificare sottogruppi omogenei di pattern anatomici e CBF sia sulla coorte MCI che su quella SCD.

Innanzitutto, le coorti MCI e SCD saranno trattate separatamente al fine di individuare sottogruppi delle diverse categorie cliniche.

In secondo luogo, le coorti MCI e SCD saranno trattate congiuntamente al fine di rilevare la potenziale affinità con il neuroimaging in soggetti che presentano diversi disturbi cognitivi.

Dopo la prima valutazione con l'approccio del consensus clustering, verranno esplorate nuove tecniche di clustering come i metodi di clustering basati sulla rete neurale profonda (Xie et al. 2016).

La robustezza delle metodologie di clustering dei dati di neuroimaging sarà testata mediante un approccio di validazione incrociata e arricchendo il campione con dati anatomici e di perfusione disponibili pubblicamente grazie al consorzio ADNI (al momento sono disponibili circa 160 dati anatomici e CBF per una coorte di MCI e soggetti SCD).