Azioni GLP-1R sul muscolo e sullo scheletro (GRAMS)

L'obesità e il diabete di tipo 2 rimangono in proporzioni epidemiche nel nostro paese, in particolare in popolazioni vulnerabili come anziani e pazienti minoritari. Negli ultimi 20 anni, l'uso di agenti a base di incretina (agonista del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1 RA) e del polipeptide insulinotrofico dipendente dal glucosio (GIP) per trattare questi disturbi ha offerto progressi senza precedenti in base a una significativa perdita di peso e nella riduzione dei principali punti cardiovascolari. Mentre la perdita di peso fornisce un aspetto vitale per affrontare l'obesità e il diabete di tipo 2, vi sono preoccupazioni associate alla qualità della riduzione del peso.

L'impatto della perdita di peso sul sistema muscoloscheletrico ha attirato la recente attenzione nella stampa laica. Studi ad alto impatto riportati hanno riportato un'eccessiva perdita di muscoli scheletrici usando GLP-1 RAS. I dati relativi alle terapie combinate (GLP-1 RA e GIP) hanno suggerito perdite più piccole. Questi dati preliminari si basano sull'uso di un marcatore surrogato (massa senza grassi) determinato dall'assorbtiometria a raggi X a doppia energia (DXA).

Recensioni recenti che valutano l'impatto che gli agenti basati su incretina hanno sulla massa libera grasso sono risultati inconcludenti in base a elevata variabilità e a molteplici fattori di confusione. Valutare l'impatto che questi agenti hanno sul sistema muscoloscheletrico è ora uno sforzo importante. (AIM 1-2) La perdita di peso indotta dalla dieta è anche associata alla perdita ossea, sebbene poca attenzione si sia concentrata su questo risultato potenzialmente problematico. Nello studio Calerie, una modesta restrizione calorica (15%) per due anni ha portato a perdita di peso e una riduzione del 2% della densità minerale ossea dell'anca (BMD) tra gli individui di peso normale. I meccanismi della perdita ossea indotta dalla perdita di peso non sono chiari, sebbene una goccia nella massa priva di grassi (che è composta da muscoli scheletrici, organi, acqua e tessuti connettivi) principalmente muscoli, come si verificano con i Glp1ras, può predisporre a lesioni, disabilità e perdita ossea. Un'altra possibilità è una forma meccanica di adattamento scheletrico alla massa magra inferiore, attraverso il rimodellamento osseo mediato dalla miochina. Tuttavia, nei topi si verifica una significativa perdita ossea trabecolare in un sito scheletrico senza peso, come gli investigatori hanno dimostrato nella mandibola, da una dieta CR del 30% (Liu, comunicazione personale). In quanto tale scarico gravitazionale a causa della perdita di peso non è esclusivamente responsabile per i cambiamenti scheletrici deleteri. Nonostante il peso drammatico e la perdita di massa magra da GLP1 RAS, pochi studi clinici si sono concentrati sulla perdita di massa muscolare e meno su eventuali cambiamenti scheletrici. In quelli che lo hanno fatto, i risultati suggeriscono l'equipaggiamento per i cambiamenti scheletrici. Non ci sono dati sugli effetti scheletrici del tirzepatide che possono guidare fino al 25% di perdita di peso. (AIM 1C) Inoltre, non è noto se l'aggiunta di modifiche dietetiche e esercizi a base di resistenza influisca sull'adattamento scheletrico, sulla massa muscolare e sulla perdita ossea. (AIM 2) Inoltre, ci sono dati incoerenti nei neri non ispanici con GLP1 RAS perché la partecipazione di prova a popolazioni sottorappresentate è stata scarsa. Quindi, c'è un grande divario di conoscenza nella nostra comprensione dell'impatto che un GIP misto e GLP1RA, il tirzepatide colpisce la massa muscolare e ossea, in particolare tra le popolazioni sottoservite.

L'utilizzo di grandi dimensioni degli agenti correlati a GLP-1 non ha richiesto raccomandazioni formali sull'uso di esercizi, in particolare esercizi basati sulla resistenza o ottimizzazione delle proteine ​​alimentari per affrontare il potenziale per la perdita di massa senza grassi o densità minerale ossea che è stata suggerita negli studi che valutano la composizione corporea e la densità ossea nei soggetti usando questi composti. Mentre i dati per l'utilizzo di tali interventi sullo stile di vita con dieta e chirurgia bariatrica hanno confermato i benefici nel ridurre la perdita di massa senza grassi, gli investigatori conoscono solo 1 rapporto pubblicato usando agenti GLP-1 ed esercizio: Lundgren et al. ha scoperto che nei soggetti che utilizzano un esercizio basato su resistenza aggiuntiva ha avuto un impatto più favorevole sulla risparmio di massa senza grassi.

Ulteriori lacune nella nostra comprensione rimangono nonostante l'uso crescente e la popolarità di questi agenti. Inoltre, i pazienti con obesità e diabete di tipo 2 tendono a sviluppare il grasso ectopico all'interno dei muscoli (miosteatosi) che non viene misurato come parte della massa senza grasso dal DXA. È presentato che il principale deposito per la perdita acuta del muscolo scheletrico da una rapida perdita di peso possa provenire da questa porzione di tessuti ricchi di lipidi di scarsa qualità che mettono in guardia importanti preoccupazioni. (AIM 2B) AIM 3, un risultato esplorativo, gli investigatori determineranno se il tirzepatide provoca la perdita ossea misurando la formazione ossea (P1NP) e i marcatori di riassorbimento osseo (NTX), se un addattamento scheletrico è correlato al rimodellamento scheletrico o un altro adattamento scheletrico o un altro meccanismo scheletrico. Usando un approccio scientifico di squadra, gli investigatori combinano l'esperienza nel metabolismo e nella composizione corporea del gruppo PBRC con competenza scheletrica di MaineHealth per fornire informazioni chiave sugli effetti muscoloscheletrici del tirzepatide, un farmaco relativamente nuovo ma spesso ricercato per la perdita di peso e il diabete di tipo 2. Questo supplemento potrebbe anche far luce su nuovi meccanismi di perdita ossea indotta dalla perdita di peso e stabilire lo stadio per una sperimentazione clinica più ampia.