GLP-1R handlinger på muskler og skelettet (GRAMS)

Fedme og type 2 -diabetes forbliver i epidemiske proportioner i vores land, især i sårbare populationer som ældre og minoritetspatienter. I løbet af de sidste 20 år har brugen af ​​incretin-baserede midler (glucagon-lignende peptid 1-receptoragonist (GLP-1 RA) og glukoseafhængige insulinotrofiske polypeptid (GIP) til behandling af disse lidelser tilbudt hidtil uset fremskridt baseret på signifikant vægttab og reduktion i Major Cardiovaskular Endpoints. Mens vægttab giver et vigtigt aspekt til adressering af fedme og type 2 -diabetes, er der bekymringer forbundet med kvaliteten af ​​vægttaben.

Virkningen af ​​at tabe sig på muskuloskeletalsystemet har fået for nylig opmærksomhed i lægpressen. Rapporterede undersøgelser med stor påvirkning har rapporteret for stort tab af skeletmuskel ved hjælp af GLP-1 RAS. Dataene vedrørende kombinerede terapier (GLP-1 RA og GIP) foreslog mindre tab. Disse foreløbige data er baseret på anvendelse af en surrogatmarkør (fedtfri masse) bestemt af røntgenoptagelsesorptiometri med dobbelt energi (DXA).

Nylige anmeldelser, der vurderede den indflydelse, som inkretinbaserede agenter har på fedtfri masse, viste sig at være uomgængelig baseret på høj variation og flere forvirrende faktorer. At vurdere den indflydelse, som disse midler har på muskuloskeletalsystemet, er nu en vigtig bestræbelse. (AIM 1-2) Diætinduceret vægttab er også forbundet med knogletab, selvom lidt opmærksomhed har fokuseret på dette potentielt problematiske resultat. I Calerie -undersøgelsen førte beskeden kaloribegrænsning (15%) over to år til vægttab og en 2% reduktion i hoftebenmineraltæthed (BMD) blandt individer i normal vægt. Mekanismerne for vægttab-induceret knogletab er uklare, skønt et fald i fedtfri masse (som er sammensat af knoglemuskler, organer, vand og bindevæv), hovedsageligt muskler, såsom forekommer med GLP1RAS, kan disponere for skade, handicap og knogletab. En anden mulighed er en mekanisk form for skelettilpasning til lavere mager masse gennem myokin -medieret knoglemodeling. Imidlertid forekommer betydeligt trabekulært knogletab i et ikke-vægtbærende skeletsted hos mus, som efterforskerne har vist i mandibelen, fra en 30% CR-diæt (LIU, personlig kommunikation). Som sådan gravitationsaflastning på grund af vægttab er ikke udelukkende ansvarlig for skadelige skeletændringer. På trods af den dramatiske vægt og mager massetab fra GLP1 Ras, har få kliniske forsøg fokuseret på tab af muskelmasse og færre på skeletændringer. I dem, der gjorde det, antyder resultaterne udstyr til skeletændringer. Der er ingen data om skeletvirkningerne fra tirzepatid, som kan køre op til 25% vægttab. (AIM 1C) Det er også ukendt, om tilføjelsen af ​​diætændringer og modstandsbaserede øvelser påvirker skelettilpasning, muskelmasse og knogletab. (AIM 2) Desuden er der inkonsekvente data hos ikke-spanske sorte med GLP1 RAS, fordi forsøgsdeltagelse i underrepræsenterede populationer har været dårlige. Derfor er der et stort vidensgap i vores forståelse af virkningen af, at en blandet GIP og GLP1RA, tirzepatid påvirker muskel- og knoglemasse, især blandt undervurderede populationer.

Den vidt spredte anvendelse af GLP-1-relaterede midler har ikke krævet formelle anbefalinger vedrørende brugen af ​​øvelser, specifikt resistensbaserede øvelser eller diætproteinoptimering for at tackle potentialet for tab af fedtfri masse eller knoglemineraltæthed, der er blevet antydet i undersøgelser, der evaluerer kropssammensætning og knogletæthed i personer ved anvendelse af disse forbindelser. Mens dataene til anvendelse af sådanne livsstilsinterventioner med diæt og bariatrisk kirurgi har bekræftet fordele ved at reducere tab af fedtfri masse, kender efterforskerne kun 1 offentliggjort rapport ved hjælp af GLP-1-midler og træning: Lundgren et al. fandt, at hos personer, der bruger yderligere modstandsbaseret træning, havde en mere gunstig indflydelse på at spare fedtfri masse.

Yderligere huller i vores forståelse forbliver på trods af disse agenters voksende brug og popularitet. Derudover har patienter med fedme og type 2 -diabetes en tendens til at udvikle ektopisk fedt inden for muskler (myosteatose), der ikke måles som en del af fedtfri masse af DXA. Det er anført, at det største depot for akut tab af knoglemuskler fra hurtigt vægttab kan være fra denne del af lipidrigt væv af dårlig kvalitet, der quellende store bekymringer. (AIM 2B) AIM 3, et udforskende resultat, efterforskerne vil afgøre, om tirzepatid forårsager knogletab ved at måle knogledannelse (P1NP) og knogleresorptionsmarkører (NTX), hvis ubalanceret skeletal ombygning er relateret til ændringen i total mager masse, muskelmasse gennem reduceret minokine (dvs. Irisin) frigivelse, skeletal tilpasning til vægtskiftning af ændringsændring eller slutning af en anden mekanisme. Ved hjælp af en teamvidenskabstilgang vil efterforskerne kombinere ekspertisen inden for metabolisme og kropssammensætning af PBRC -gruppen med skeletekspertise fra MaineHealth for at give nøgleindsigt i muskuloskeletale effekter fra tirzepatid, en relativt ny, men ofte efterspurgt lægemiddel til vægttab og type 2 -diabetes. Dette supplement kan også kaste lys over nyere mekanismer for vægttab-induceret knogletab og sætte scenen for et større klinisk forsøg.