第 II 相 5-アザシチジン + VPA + ATRA

最近の研究では、脱メチル化剤とヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の間の相乗効果が示されています。 私の研究室では、HL-60 および MOLT4 白血病細胞を使用して in vitro モデルを開発し、デシタビン (5-アザシチジン類似体) とバルプロ酸の組み合わせの効果を研究しました。 バルプロ酸は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害能を持つ抗てんかん薬です。 これらの結果は、デシタビンへのバルプロ酸の添加が、細胞周期の停止とは無関係に、増殖阻害、アポトーシスの誘導、p57KIP2 および p21CIP1 の発現の誘導に相加効果があることを示しています。 これらの結果は、投与量と治療期間に依存していましたが、使用した順序には依存していませんでした。 このデータに基づいて、白血病患者におけるデシタビンとバルプロ酸の組み合わせの第 I/II 相試験 (2003-0314) を開発しました。デシタビンとの組み合わせで10日間、この組み合わせは再発/難治性のAMLおよびMDS患者で有意な活性を示します. オールトランスレチノイン酸 (ATRA) は、白血病細胞株の細胞分化を誘導することが示されている生物学的因子であり、毒性が最小限で急性前骨髄球性白血病において有意な臨床活性を示します。 In vitro では、ATRA と低メチル化剤またはヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のいずれかとの組み合わせにより、耐性細胞の ATRA 感受性が回復することが示されています。 最近では、ドイツのグループが、バルプロ酸と ATRA の組み合わせが MDS 患者に有効であり、毒性プロファイルが優れていることを報告しています。 5-アザシチジンは、低メチル化活性を持つヌクレオシド類似体であり、生活の質の改善など、MDS 患者に利益をもたらすことがランダム化研究で示されています。 このデータに基づいて、この薬剤は MDS 患者での使用が最近 FDA によって承認され、治療を必要とする MDS 患者の第一選択薬になりました。

臨床試験の目的は次のとおりです。

• 5-アザシチジン（5-アザ）およびオールトランスレチノイン酸と組み合わせたバルプロ酸（VPA）の最大耐用量を決定する。
• AMLおよびMDS患者における5-アザシチジン、バルプロ酸およびオールトランスレチノイン酸の組み合わせの臨床活性を決定すること。
• この組み合わせの in vivo での分子的および生物学的効果を決定します。 これらには、デオキシリボ核酸 (DNA) メチル化、ヒストン修飾、および遺伝子発現の変化の分析が含まれます。