Vaihe II 5-Atsacytidine Plus VPA Plus ATRA

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet synergiaa demetylointiaineiden ja histonideasetylaasiestäjien välillä. Laboratoriossani olemme kehittäneet in vitro -malleja käyttäen HL-60- ja MOLT4-leukeemisia soluja desitabiinin (5-atsasytidiinianalogi) ja valproiinihapon yhdistelmän vaikutusten tutkimiseen. Valproiinihappo on epilepsialääke, jolla on histonideasetylaasia estävä kyky. Nämä tulokset osoittavat, että valproiinihapon lisäämisellä desitabiiniin on additiivinen vaikutus kasvun estoon, apoptoosin induktioon, p57KIP2:n ja p21CIP1:n ilmentymisen induktioon solusyklin pysähtymisestä riippumatta. Nämä tulokset riippuivat annoksesta ja hoidon kestosta, mutta eivät käytetystä järjestyksestä. Näiden tietojen perusteella kehitimme vaiheen I/II tutkimuksen desitabiinin ja valproiinihapon yhdistelmästä (2003-0314) leukemiapotilailla, joka on osoittanut, että valproiinihappoa voidaan antaa turvallisesti jopa 50 mg/kg annoksilla suun kautta. 10 päivää yhdessä desitabiinin kanssa ja että tällä yhdistelmällä on merkittävää aktiivisuutta potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML ja MDS. All-trans-retinoiinihappo (ATRA) on biologinen aine, jonka on osoitettu indusoivan solujen erilaistumista leukemiasolulinjoissa ja jolla on merkittävää kliinistä aktiivisuutta akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa minimaalisella toksisella. In vitro ATRA:n yhdistelmän joko hypometyloivan aineen tai histonideasetylaasi-inhibiittorin kanssa on osoitettu palauttavan ATRA-herkkyyden resistenteissä soluissa. Äskettäin saksalainen ryhmä on raportoinut, että valproiinihapon ja ATRA:n yhdistelmällä on aktiivisuutta potilailla, joilla on MDS ja että sillä on erinomainen toksisuusprofiili. 5-atsasytidiini on nukleosidianalogi, jolla on hypometyloivaa aktiivisuutta ja jonka on satunnaistetussa tutkimuksessa osoitettu hyödyttävän MDS-potilaita, mukaan lukien elämänlaadun paraneminen. Näiden tietojen perusteella FDA hyväksyi äskettäin tämän aineen käytettäväksi MDS-potilailla, ja siitä on tullut ensimmäinen hoitoa vaativa lääke MDS-potilaille.

Kliinisen tutkimuksen tavoitteet ovat seuraavat:

• Valproiinihapon (VPA) suurimman siedetyn annoksen määrittäminen yhdessä 5-atsasytidiinin (5-atsa) ja all-trans-retinoiinihapon kanssa.
• 5-atsasytidiinin, valproiinihapon ja all-trans-retinoiinihapon yhdistelmän kliinisen aktiivisuuden määrittäminen potilailla, joilla on AML ja MDS.
• Tämän yhdistelmän molekyyli- ja biologisten vaikutusten määrittäminen in vivo. Näihin sisältyy deoksiribonukleiinihapon (DNA) metylaation, histonien modifikaatioiden ja geeniekspression muutosten analysointi.