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Phase II 5-Azacytidin plus VPA plus ATRA

12. Juni 2012 aktualisiert von: M.D. Anderson Cancer Center

Phase-II-Studie zur Kombination von 5-Azacytidin mit Valproinsäure und All-trans-Retinsäure bei Patienten mit myelodysplastischem Hochrisikosyndrom und akuter myeloischer Leukämie

5-Aza ist ein Chemotherapeutikum mit Aktivität bei Leukämie und myelodysplastischen Syndromen (MDS). Die Forscher hoffen, dass Valproinsäure (VPA) und all-trans-Retinsäure (ATRA) die Wirkung von 5-Aza verstärken werden. Das Ziel dieser klinischen Forschungsstudie ist es, die höchste sichere Dosis von Valproinsäure (VPA) zu finden, die in Kombination mit 5-Azacytidin (5-Aza) und all-trans-Retinsäure (ATRA) bei der Behandlung von AML und verabreicht werden kann MDB. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie wird ebenfalls untersucht.

Zusätzliche Blut- und Knochenmarkproben werden angefordert. Diese Proben werden verwendet, um die Wirkung der Behandlung auf Leukämiezellen zu bewerten. Darüber hinaus werden alle übrig gebliebenen Blut- und Knochenmarkproben, die zu Beginn der Studie und während der regelmäßig geplanten Auswertungen entnommen werden, für Forschungsstudien eingesandt. Die Forschungsstudien werden Veränderungen in den Blut- und Knochenmarkszellen untersuchen, die helfen könnten, die Ursachen von Leukämie und MDS zu erklären und wie die Kombination von 5-Aza, VPA und ATRA funktioniert.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Jüngste Studien haben eine Synergie zwischen demethylierenden Mitteln und Histon-Deacetylase-Hemmern gezeigt. In meinem Labor haben wir In-vitro-Modelle mit HL-60- und MOLT4-Leukämiezellen entwickelt, um die Wirkungen der Kombination von Decitabin (einem 5-Azacytidin-Analogon) und Valproinsäure zu untersuchen. Valproinsäure ist ein Antiepileptikum mit Histon-Deacetylase-hemmender Wirkung. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Zugabe von Valproinsäure zu Decitabin eine additive Wirkung auf die Wachstumshemmung, Induktion von Apoptose, Induktion von p57KIP2- und p21CIP1-Expression unabhängig von Zellzyklusarrest hat. Diese Ergebnisse waren abhängig von der Dosis und Dauer der Behandlung, nicht aber von der verwendeten Sequenz. Basierend auf diesen Daten haben wir eine Phase-I/II-Studie zur Kombination von Decitabin und Valproinsäure (2003-0314) bei Patienten mit Leukämie entwickelt, die gezeigt hat, dass Valproinsäure bis zu Dosen von 50 mg/kg oral verabreicht werden kann 10 Tage in Kombination mit Decitabin, und dass diese Kombination eine signifikante Aktivität bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML und MDS aufweist. All-trans-Retinsäure (ATRA) ist ein biologischer Wirkstoff, von dem gezeigt wurde, dass er die Zelldifferenzierung in Leukämie-Zelllinien induziert und eine signifikante klinische Aktivität bei akuter Promyelozytenleukämie mit minimaler Toxizität aufweist. In vitro wurde gezeigt, dass die Kombination von ATRA mit entweder einem Hypomethylierungsmittel oder einem Histon-Deacetylase-Inhibitor die ATRA-Empfindlichkeit in resistenten Zellen wiederherstellt. Kürzlich hat eine deutsche Gruppe berichtet, dass die Kombination von Valproinsäure und ATRA bei Patienten mit MDS aktiv ist und ein ausgezeichnetes Toxizitätsprofil aufweist. 5-Azacytidin ist ein Nukleosid-Analogon mit hypomethylierender Aktivität, von dem in einer randomisierten Studie gezeigt wurde, dass es Patienten mit MDS zugute kommt, einschließlich einer Verbesserung der Lebensqualität. Basierend auf diesen Daten wurde dieses Mittel kürzlich von der FDA für die Verwendung bei Patienten mit MDS zugelassen und ist das Mittel der ersten Wahl für Patienten mit MDS, die eine Therapie benötigen.

Die Ziele der klinischen Studie sind die folgenden:

  • Bestimmung der maximal verträglichen Dosis von Valproinsäure (VPA) in Kombination mit 5-Azacytidin (5-Aza) und all-trans-Retinsäure.
  • Bestimmung der klinischen Aktivität der Kombination aus 5-Azacytidin, Valproinsäure und all-trans-Retinsäure bei Patienten mit AML und MDS.
  • Bestimmung der molekularen und biologischen Wirkungen dieser Kombination in vivo. Dazu gehören die Analyse von Veränderungen der Deoxyribonukleinsäure (DNA)-Methylierung, Histonmodifikationen und Genexpression.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

34

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

5 Monate und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS) (Knochenmarkblasten > oder = 10 %) sind geeignet.
  • Teilnahmeberechtigt sind unbehandelte Patienten über 60 Jahre mit AML oder MDS (Knochenmarkblasten > oder = 10 %), die eine Erstlinien-Chemotherapie ablehnen oder nicht in Frage kommen.
  • Leistungsstatus von < oder = 2 nach der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • Unterschriebene Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich die Patienten des Forschungscharakters dieser Studie in Übereinstimmung mit den Richtlinien des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas (UTMDACC) bewusst sind.
  • Alter > 2 Jahre. Valproinsäure wurde mit einer höheren Rate schwerer Lebertoxizität bei Kindern unter 2 Jahren in Verbindung gebracht.
  • Die Patienten müssen vor Beginn dieser Studie 2 Wochen lang ohne Chemotherapie gewesen sein und sich von den toxischen Wirkungen dieser Therapie erholt haben, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine schnell fortschreitende Erkrankung. Die Anwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist in den ersten zwei Wochen der Therapie erlaubt.
  • Angemessene Leberfunktion (Bilirubin von < 2 mg/dL, SGPT < 3 * ULN) und Nierenfunktion (Kreatinin < 2 mg/dL).
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen Verhütungsmethoden anwenden. Männer und Frauen müssen die Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie fortsetzen.
  • Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung mit inv16, t(8;21) oder t(15;17) sind geeignet.

Ausschlusskriterien:

  • Stillende und schwangere Frauen sind ausgeschlossen.
  • Patienten mit aktiven und unkontrollierten Infektionen sind ausgeschlossen.
  • Patienten, die bereits Valproinsäure oder andere Antikonvulsiva erhalten, werden ausgeschlossen.
  • Unbehandelte Patienten unter 60 Jahren kommen für diese Studie nicht infrage.
  • Patienten mit unbehandelter Erkrankung inv16, t(8;21) oder t(15;17) werden ausgeschlossen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: VPA + 5-Aza + ATRA
Täglich für 7 Tage, Valproinsäure (VPA) Anfangsdosis 75 mg/m^2 subkutan in Kombination mit 5-Azacytidin (5-Aza) 50 mg/kg oral; und all-trans-Retinsäure (ATRA) 45 mg/m^2 oral täglich (in zwei getrennten Dosen) für 5 Tage ab Tag 3.
Arzneimittel: 5-Azacytidin (5-Aza)
Beginnen Sie mit 75 mg/m^2 subkutan täglich für 7 Tage.
Andere Namen:
  • 5-AZC
  • Ladakamycin
  • Vidaza
  • Azacitidin
  • 5-Azacytidin
  • AZA-CR
  • NSC-102816
Arzneimittel: Valproinsäure
50 mg/kg täglich oral für 7 Tage, dieselben Tage wie 5-Aza.
Andere Namen:
  • Depakene
Arzneimittel: All-Trans-Retinsäure (ATRA)
45 mg/m^2 oral täglich (in zwei getrennten Dosen) für 5 Tage, beginnend am Tag 3 der Verabreichung von 5-Aza und VPA.
Andere Namen:
  • Vesanoid
  • Tretinoin (oral)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Antwort
Zeitfenster: Bis zu 12 Behandlungszyklen (28 Tageszyklen)
Klinische Aktivität der Kombination definiert als: Vollständiges Ansprechen (CR), Knochenmark mit 5 % oder weniger Blasten und peripheres Blutbild mit einer absoluten Neutrophilenzahl von 10^9/l oder mehr und Thrombozytenzahl von 100x10^9 oder mehr; Vollständiges Ansprechen ohne Thrombozyten (CRp), vollständiges Ansprechen mit Ausnahme einer Thrombozytenzahl von weniger als 100 x 10^9 und transfusionsunabhängig; und Knochenmark (BM)-Reaktion, Knochenmarksexplosion von 5 % oder weniger, aber ohne Erfüllung der peripheren Blutbildkriterien für (CR) oder (CRp).
Bis zu 12 Behandlungszyklen (28 Tageszyklen)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

M.D. Anderson Cancer Center

Mitarbeiter

Celgene Corporation

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2007

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2007

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Mai 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Mai 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. Mai 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

15. Juni 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Juni 2012

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2004-0799

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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