Fase II 5-Azacytidin Plus VPA Plus ATRA

Nylige undersøgelser har vist synergi mellem demethyleringsmidler og histon-deacetylase-hæmmere. I mit laboratorium har vi udviklet in vitro-modeller ved hjælp af HL-60 og MOLT4 leukæmiceller til at studere virkningerne af kombinationen af ​​decitabin (en 5-azacytidin-analog) og valproinsyre. Valproinsyre er et antiepileptisk middel med histon-deacetylaseinhiberende kapacitet. Disse resultater indikerer, at tilsætningen af ​​valproinsyre til decitabin har en additiv effekt på væksthæmning, induktion af apoptose, induktion af p57KIP2 og p21CIP1 ekspression uafhængig af cellecyklusstandsning. Disse resultater var afhængige af dosis og behandlingsvarighed, men ikke af den anvendte sekvens. Baseret på disse data udviklede vi et fase I/II studie af kombinationen af ​​decitabin og valproinsyre (2003-0314) hos patienter med leukæmi, der har vist, at valproinsyre sikkert kan administreres op til doser på 50 mg/kg oralt for 10 dage i kombination med decitabin, og at denne kombination har signifikant aktivitet hos patienter med recidiverende/refraktær AML og MDS. All-trans retinsyre (ATRA) er et biologisk middel, der har vist sig at inducere celledifferentiering i leukæmi-cellelinjer og har betydelig klinisk aktivitet i akut promyelocytisk leukæmi med minimal toksicitet. In vitro har kombinationen af ​​ATRA med enten et hypomethylerende middel eller en histon-deacetylaseinhibitor vist sig at genoprette ATRA-følsomheden i resistente celler. For nylig har en tysk gruppe rapporteret, at kombinationen af ​​valproinsyre og ATRA har aktivitet hos patienter med MDS og en fremragende toksicitetsprofil. 5-azacytidin er en nukleosidanalog med hypomethylerende aktivitet, som i et randomiseret studie er blevet vist at gavne patienter med MDS, herunder en forbedring af livskvaliteten. Baseret på disse data blev dette middel for nylig godkendt af FDA til dets brug hos patienter med MDS og er blevet det første linjemiddel til patienter med MDS, der krævede behandling.

Målene for det kliniske forsøg er følgende:

• For at bestemme den maksimalt tolererede dosis af valproinsyre (VPA) i kombination med 5-azacytidin (5-aza) og all-trans retinsyre.
• At bestemme den kliniske aktivitet af kombinationen af ​​5-azacytidin, valproinsyre og all-trans retinsyre hos patienter med AML og MDS.
• For at bestemme in vivo molekylære og biologiske virkninger af denne kombination. Disse vil omfatte analyse af ændringer i deoxyribonukleinsyre (DNA) methylering, histonmodifikationer og genekspression.