Fase II 5-Azacitidina Más VPA Más ATRA

Estudios recientes han demostrado sinergia entre los agentes desmetilantes y los inhibidores de histona desacetilasa. En mi laboratorio, hemos desarrollado modelos in vitro utilizando células leucémicas HL-60 y MOLT4 para estudiar los efectos de la combinación de decitabina (un análogo de 5-azacitidina) y ácido valproico. El ácido valproico es un agente antiepiléptico con capacidad inhibidora de la histona desacetilasa. Estos resultados indican que la adición de ácido valproico a la decitabina tiene un efecto aditivo sobre la inhibición del crecimiento, la inducción de la apoptosis, la inducción de la expresión de p57KIP2 y p21CIP1 independientemente de la detención del ciclo celular. Estos resultados dependieron de la dosis y la duración del tratamiento, pero no de la secuencia utilizada. En base a estos datos, desarrollamos un estudio de fase I/II de la combinación de decitabina y ácido valproico (2003-0314) en pacientes con leucemia que ha demostrado que el ácido valproico se puede administrar de manera segura hasta dosis de 50 mg/kg por vía oral para 10 días en combinación con decitabina, y que esta combinación tiene una actividad significativa en pacientes con LMA y SMD recidivantes/refractarios. El ácido retinoico todo trans (ATRA) es un agente biológico que se ha demostrado que induce la diferenciación celular en líneas celulares de leucemia y tiene una actividad clínica significativa en la leucemia promielocítica aguda con una toxicidad mínima. In vitro, se ha demostrado que la combinación de ATRA con un agente hipometilante o un inhibidor de histona desacetilasa restaura la sensibilidad de ATRA en células resistentes. Más recientemente, un grupo alemán ha informado que la combinación de ácido valproico y ATRA tiene actividad en pacientes con SMD y un excelente perfil de toxicidad. La 5-azacitidina es un análogo de nucleósido con actividad hipometilante que ha demostrado en un estudio aleatorizado que beneficia a los pacientes con SMD, incluida una mejora en la calidad de vida. Con base en estos datos, este agente fue aprobado recientemente por la FDA para su uso en pacientes con SMD y se ha convertido en el agente de primera línea para pacientes con SMD que requieren terapia.

Los objetivos del ensayo clínico son los siguientes:

• Determinar la dosis máxima tolerada de ácido valproico (VPA) en combinación con 5-azacitidina (5-aza) y ácido retinoico todo trans.
• Determinar la actividad clínica de la combinación de 5-azacitidina, ácido valproico y ácido retinoico todo trans en pacientes con LMA y SMD.
• Determinar los efectos moleculares y biológicos in vivo de esta combinación. Estos incluirán análisis de cambios en la metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN), modificaciones de histonas y expresión génica.