Fase II 5-Azacitidina Plus VPA Plus ATRA

Recenti studi hanno mostrato una sinergia tra agenti demetilanti e inibitori dell'istone deacetilasi. Nel mio laboratorio, abbiamo sviluppato modelli in vitro utilizzando cellule leucemiche HL-60 e MOLT4 per studiare gli effetti della combinazione di decitabina (un analogo della 5-azacitidina) e acido valproico. L'acido valproico è un agente antiepilettico con capacità inibitoria dell'istone deacetilasi. Questi risultati indicano che l'aggiunta di acido valproico alla decitabina ha un effetto additivo sull'inibizione della crescita, l'induzione dell'apoptosi, l'induzione dell'espressione di p57KIP2 e p21CIP1 indipendentemente dall'arresto del ciclo cellulare. Questi risultati dipendevano dalla dose e dalla durata del trattamento, ma non dalla sequenza utilizzata. Sulla base di questi dati, abbiamo sviluppato uno studio di fase I/II sulla combinazione di decitabina e acido valproico (2003-0314) in pazienti affetti da leucemia che ha dimostrato che l'acido valproico può essere tranquillamente somministrato fino a dosi di 50 mg/kg per via orale per 10 giorni in combinazione con decitabina e che questa combinazione ha un'attività significativa nei pazienti con LMA recidivata/refrattaria e MDS. L'acido all trans retinoico (ATRA) è un agente biologico che ha dimostrato di indurre la differenziazione cellulare nelle linee cellulari leucemiche e ha una significativa attività clinica nella leucemia promielocitica acuta con tossicità minima. In vitro, è stato dimostrato che la combinazione di ATRA con un agente ipometilante o un inibitore dell'istone deacetilasi ripristina la sensibilità dell'ATRA nelle cellule resistenti. Più recentemente, un gruppo tedesco ha riferito che la combinazione di acido valproico e ATRA ha attività in pazienti con MDS e un eccellente profilo di tossicità. La 5-azacitidina è un analogo nucleosidico con attività ipometilante che, in uno studio randomizzato, ha dimostrato di apportare benefici ai pazienti affetti da MDS, compreso un miglioramento della qualità della vita. Sulla base di questi dati, questo agente è stato recentemente approvato dalla FDA per il suo utilizzo in pazienti con MDS ed è diventato l'agente di prima linea per i pazienti con MDS che necessitavano di terapia.

Gli obiettivi della sperimentazione clinica sono i seguenti:

• Per determinare la dose massima tollerata di acido valproico (VPA) in combinazione con 5-azacitidina (5-aza) e acido all-trans retinoico.
• Per determinare l'attività clinica della combinazione di 5-azacitidina, acido valproico e acido all-trans retinoico in pazienti con AML e MDS.
• Per determinare gli effetti molecolari e biologici in vivo di questa combinazione. Questi includeranno l'analisi dei cambiamenti nella metilazione dell'acido desossiribonucleico (DNA), le modifiche dell'istone e l'espressione genica.