Fase II 5-Azacitidina Mais VPA Mais ATRA
Estudo de Fase II da Combinação de 5-azacitidina com Ácido Valpróico e Ácido Retinóico All-trans em Pacientes com Síndrome Mielodisplásica de Alto Risco e Leucemia Mielóide Aguda
O 5-aza é um medicamento quimioterápico com atividade na leucemia e nas síndromes mielodisplásicas (SMD). Os pesquisadores esperam que o ácido valpróico (VPA) e o ácido all-trans retinóico (ATRA) aumentem os efeitos do 5-aza. O objetivo deste estudo de pesquisa clínica é encontrar a dose segura mais alta de ácido valpróico (VPA) que pode ser administrada em combinação com 5-azacitidina (5-aza) e ácido retinóico all-trans (ATRA) no tratamento de LMA e MDS. A segurança e eficácia desta terapia de combinação também serão estudadas.
Amostras adicionais de sangue e medula óssea serão solicitadas. Essas amostras serão utilizadas para avaliar o efeito do tratamento nas células leucêmicas. Além disso, quaisquer sobras de sangue e amostras de medula óssea coletadas no início do estudo e durante as avaliações programadas regularmente serão enviadas para estudos de pesquisa. Os estudos de pesquisa examinarão as alterações nas células do sangue e da medula óssea que podem ajudar a explicar as causas da leucemia e da MDS e como funciona a combinação de 5-aza, VPA e ATRA.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Estudos recentes demonstraram sinergia entre agentes desmetilantes e inibidores da histona desacetilase. Em meu laboratório, desenvolvemos modelos in vitro usando células leucêmicas HL-60 e MOLT4 para estudar os efeitos da combinação de decitabina (análogo da 5-azacitidina) e ácido valpróico. O ácido valpróico é um agente antiepiléptico com capacidade inibitória da histona desacetilase. Estes resultados indicam que a adição de ácido valpróico à decitabina tem um efeito aditivo na inibição do crescimento, indução de apoptose, indução da expressão de p57KIP2 e p21CIP1 independente da parada do ciclo celular. Estes resultados foram dependentes da dose e duração do tratamento, mas não da sequência utilizada. Com base nesses dados, desenvolvemos um estudo de fase I/II da combinação de decitabina e ácido valpróico (2003-0314) em pacientes com leucemia que demonstrou que o ácido valpróico pode ser administrado com segurança até doses de 50 mg/kg por via oral para 10 dias em combinação com decitabina, e que esta combinação tem atividade significativa em pacientes com LMA recidivante/refratária e SMD. O ácido all-trans retinóico (ATRA) é um agente biológico que demonstrou induzir a diferenciação celular em linhagens celulares de leucemia e tem atividade clínica significativa na leucemia promielocítica aguda com toxicidade mínima. In vitro, a combinação de ATRA com um agente hipometilante ou um inibidor da histona desacetilase demonstrou restaurar a sensibilidade do ATRA em células resistentes. Mais recentemente, um grupo alemão relatou que a combinação de ácido valpróico e ATRA tem atividade em pacientes com SMD e um excelente perfil de toxicidade. A 5-azacitidina é um análogo de nucleosídeo com atividade hipometilante que demonstrou em um estudo randomizado beneficiar pacientes com SMD, incluindo uma melhora na qualidade de vida. Com base nesses dados, esse agente foi recentemente aprovado pelo FDA para uso em pacientes com SMD e tornou-se o agente de primeira linha para pacientes com SMD que requerem terapia.
Os objetivos do ensaio clínico são os seguintes:
- Determinar a dose máxima tolerada de ácido valpróico (VPA) em combinação com 5-azacitidina (5-aza) e ácido retinóico all-trans.
- Determinar a atividade clínica da combinação de 5-azacitidina, ácido valpróico e ácido retinóico all-trans em pacientes com LMA e SMD.
- Determinar os efeitos moleculares e biológicos in vivo desta combinação. Isso incluirá a análise de alterações na metilação do ácido desoxirribonucleico (DNA), modificações de histonas e expressão gênica.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com recidiva ou refratária: leucemia mielóide aguda (LMA) e síndrome mielodisplásica (SMD) (blastos da medula óssea > ou = 10%) são elegíveis.
- Pacientes não tratados com mais de 60 anos de idade com AML ou MDS (blastos da medula óssea > ou = 10%) que recusam ou não são elegíveis para quimioterapia de primeira linha, são elegíveis.
- Status de desempenho de < ou = 2 pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Consentimento informado assinado, indicando que os pacientes estão cientes da natureza investigativa deste estudo, de acordo com as políticas do Centro de Câncer M D Anderson da Universidade do Texas (UTMDACC).
- Idade > 2 anos. O ácido valpróico tem sido associado a uma taxa mais elevada de toxicidade hepática grave em crianças menores de 2 anos.
- Os pacientes devem estar sem quimioterapia por 2 semanas antes de entrar neste estudo e recuperados dos efeitos tóxicos dessa terapia, a menos que haja evidência de doença rapidamente progressiva. O uso de hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido nas primeiras duas semanas de terapia.
- Função hepática adequada (bilirrubina < 2mg/dL, SGPT < 3 * LSN) e função renal (creatinina < 2mg/dL).
- Mulheres com potencial para engravidar devem praticar métodos contraceptivos. Homens e mulheres devem continuar o controle de natalidade durante o julgamento.
- Pacientes com doença recidivante/refratária com inv16, t(8;21) ou t(15;17) são elegíveis.
Critério de exclusão:
- Mulheres lactantes e grávidas são excluídas.
- Pacientes com infecções ativas e não controladas são excluídos.
- Os pacientes que já estão recebendo ácido valpróico ou outros anticonvulsivantes serão excluídos.
- Pacientes não tratados com menos de 60 anos não serão candidatos a este estudo.
- Pacientes com doença não tratada inv16, t(8;21) ou t(15;17) serão excluídos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: VPA + 5-aza + ATRA
Diariamente durante 7 dias, dose inicial de ácido valpróico (VPA) 75 mg/m^2 por via subcutânea em combinação com 5-azacitidina (5-aza) 50 mg/kg por via oral; e ácido all-trans retinóico (ATRA) 45 mg/m^2 por via oral diariamente (em duas doses divididas) por 5 dias começando no dia 3.
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Comece com 75 mg/m^2 por via subcutânea diariamente por 7 dias.
Outros nomes:
50 mg/kg diariamente por via oral durante 7 dias, nos mesmos dias que 5-aza.
Outros nomes:
45 mg/m^2 por via oral diariamente (em duas doses divididas) por 5 dias começando no dia 3 da administração de 5-aza e VPA.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com resposta
Prazo: Até 12 ciclos de tratamento (ciclos de 28 dias)
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Atividade clínica da combinação definida como: Resposta Completa (CR), medula óssea com 5% ou menos de blastos e hemograma periférico com contagem absoluta de neutrófilos de 10^9/L ou mais e contagem de plaquetas de 100x10^9 ou mais; Resposta completa sem plaquetas (CRp), uma resposta completa exceto para contagem de plaquetas menor que 100x10^9 e independente de transfusão; e Resposta da Medula Óssea (BM), explosão da medula óssea de 5% ou menos, mas sem atender aos critérios de contagem de sangue periférico para (CR) ou (CRp).
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Até 12 ciclos de tratamento (ciclos de 28 dias)
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doença
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Condições pré-cancerosas
- Síndrome
- Síndromes Mielodisplásicas
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Pré-leucemia
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes dermatológicos
- Agentes Tranquilizantes
- Drogas Psicotrópicas
- Agentes GABA
- Anticonvulsivantes
- Agentes Antimaníacos
- Agentes Queratolíticos
- Ácido valpróico
- Azacitidina
- Tretinoína
Outros números de identificação do estudo
- 2004-0799
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