中間 II および高リスク MDS における PhII 5-アザシチジンとバルプロ酸、そして最終的には ATRA

骨髄異形成症候群（MDS）は、無効な造血（前駆細胞のアポトーシスの増加の結果として生じる）、進行性末梢血球減少症を特徴とする不均一な疾患群であり、急性白血病に進行する傾向があります。

「症候群」という用語は、白血病転換のリスクが低く余命数年の軽度で安定した血球減少症から真の前白血病まで、このグループの疾患の幅広い臨床スペクトルを表しています。

国際 MDS リスク分析ワークショップは最近、原発性 MDS 向けのコンセンサス リスクベースの国際予後スコア システム (IPSS) を開発しました。これにより、MDS 患者の予後層別化が著しく改善されました。 IPSS に続いて、患者を識別できるようになりました (つまり、 高リスクおよび中間2リスクの患者）は、白血病進行のリスクが高いため、予後不良（つまり、余命が1年未満）です。

現在、同種幹細胞移植は、このサブグループの高リスク患者に対する唯一の治癒療法です。 しかし、この治療選択肢は、いくつかの理由（高齢、併存疾患、適切なドナーの欠如）により排除されることが多い。

これまでにテストされた実験的治療法の中で、5-アザシチジン (5-Aza) が最近有望な結果を示しました。 さらに、生物学的実験データは、5-アザとバルプロ酸などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびレチノイン酸などの分化剤との関連が相乗的である可能性を示唆しています。

ピリミジンヌクレオシド類似体であるアザシチジン (Aza C) は、抗腫瘍剤として開発されました。 細胞毒性効果に加えて、インビトロで悪性細胞の分化を誘導します。 アザ C は、新しく合成された DNA のメチル化を担う哺乳類細胞の酵素である DNA メチルトランスフェラーゼを阻害し、低メチル化 DNA の合成と遺伝子の転写および発現の変化を引き起こします。 アザ C がその効果を生み出すメカニズムは、おそらく多因子によるものです。 アザ C は、特に高用量の場合、顕著な骨髄抑制を引き起こす可能性があります。 アザ C は生物学的応答修飾因子としても機能している可能性があります。 MDS患者では、サイトカインに対する造血前駆細胞の反応が損なわれています。 これは、サイトカイン受容体の下流のシグナル伝達経路の異常に部分的に起因している可能性があります。 インビトロデータは、Aza-C がサイトカインシグナル伝達経路を調節し、サイトカインの影響に対して敏感で無反応な細胞を与え、正常な造血制御を部分的に回復できることを示唆しています。 Aza-C が DNA に組み込まれると、DNA メチルトランスフェラーゼが阻害され、DNA の低メチル化が誘導されます。 シトシンメチル化の 2 つの強力な阻害剤である 5-アザシチジンと 5-アザ-2_-デオキシシチジン (デシタビン) は、急性骨髄性白血病 (AML) において強力な抗白血病活性を示しています。 さらに、どちらも外来での管理が可能な用量レベルで骨髄異形成症候群（MDS）において三系統反応を誘導し、中程度の骨髄毒性があり、重大な非血液毒性はありません。

アザシチジンは、MDS の治療のために FDA によって承認された唯一の薬剤です。 従来の治療計画で治療された、中程度/高 IPSS スコアの MDS 患者の生存期間中央値は 11 か月と推定されます。 CALGB 9221 試験でアザシチジンで治療された患者の生存期間中央値は 18 か月でした。 Aza C 治療群では 60% の患者で奏効が得られました (7% 完全奏効、16% 部分奏効、37% 改善) のに対し、支持療法を受けた患者は 5% (改善) でした (P <.001)。 白血病転換または死亡までの期間の中央値は、Aza C では 21 か月であったのに対し、支持療法では 13 か月でした (P = 0.007)。 急性骨髄性白血病への移行は、Aza C 治療群の患者の 15% で最初の事象として発生し、支持療法を受けている患者の 38% で発生しました (P = 0.001)。 さらに、Aza-C は支持療法と比較して生活の質を改善しました。

ヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT) とヒストンデアセチラーゼ (HDAC) の相反する作用により、クロマチンのリモデリングを通じて遺伝子発現を絶妙に制御できます。 HAT、HDAC、またはそれらの結合パートナーをコードする遺伝子の発現の変化または突然変異による転写異常は、がんの発症と進行における重要な出来事です。 HDAC 阻害剤は遺伝子発現を再活性化し、腫瘍細胞の増殖と生存を阻害します。 これらの化合物の顕著な腫瘍特異性、およびインビトロおよびインビボでのその効力は、癌治療のための刺激的な新しい薬剤としての HDAC 阻害剤の可能性を強調しています。 ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) 阻害剤は、in vitro および in vivo で形質転換細胞の増殖停止、分化、および/またはアポトーシス細胞死の強力な誘導物質であることが示されています。 HDAC 阻害剤の 1 つのクラスであるヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物 (HPC) は、マイクロモル以下の濃度で分化を誘導します。 研究 (X 線結晶学的) により、HDAC の触媒部位は基部に亜鉛原子を備えた管状構造をしており、スベロイルアニリド ヒドロキサム酸 (SAHA) やトリコスタチン A などの HDAC 阻害剤がヒドロキサム酸を有するこの構造に適合することが示されました。亜鉛に結合する阻害剤の部分。 HDAC 阻害剤は、アセチル化ヒストンを腫瘍組織と正常組織の両方に蓄積させます。この蓄積は、HDAC 阻害剤の生物学的活性のマーカーとして使用できます。 ヒドロキサム酸ベースの HPC は選択的に作用し、正常細胞に対して毒性がほとんどまたはまったくないレベルで腫瘍細胞の増殖を阻害します。 これらの化合物は遺伝子発現にも選択的に作用し、培養腫瘍細胞で発現される遺伝子の約 2% のみの発現を変化させます。 一般に、活発に転写される遺伝子が豊富なクロマチン画分には高度にアセチル化されたコアヒストンも豊富に含まれていますが、サイレント遺伝子は低レベルのアセチル化を有するヌクレオソームに関連付けられています。 ただし、HDAC はヌクレオソーム内のヒストン以外のタンパク質もアセチル化する可​​能性があります。 これらの他の標的が細胞の増殖停止、分化、および/またはアポトーシス細胞死の誘導において果たす役割は解明されていません。 私たちの作業仮説は、HDAC 活性の阻害が特定の遺伝子セットの発現の調節につながり、その制御が EVI1 または同様のがん遺伝子の異所性発現によって破壊され、その結果、成長停止、分化、および/またはアポトーシスによる細胞死。 ヒドロキサム酸ベースの HPC は、がん治療、さらにはがんの化学予防に潜在的に効果的な薬剤です。

バルプロ酸 バルプロ酸 (VPA、2-プロピルペンタン酸) は、てんかんの長期治療において確立された薬剤です。 過去数年間で、VPA が抗がん活性にも関連していることが明らかになりました。 VPA は腫瘍の増殖と転移を抑制するだけでなく、in vitro および in vivo で腫瘍の分化も誘導します。 いくつかの作用機序が VPA の生物学的活性に関連している可能性があります: (1) VPA は、活性化プロテイン 1 (AP-1) 転写因子の DNA 結合と、細胞外調節キナーゼ (ERK) によって調節される遺伝子の発現を増加させます。 -AP-1経路; (2) VPA はプロテインキナーゼ C (PKC) 活性を下方制御します。 (3) VPA は、Wnt シグナル伝達経路の負の調節因子であるグリコーゲンシンターゼキナーゼ 3 ベータ (GSK-3 ベータ) を阻害します。 （４）ＶＰＡは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体であるＰＰＡＲガンマおよびダガーを活性化する（Ｒｉｆ． 25); (5) VPA は HDAC (ヒストン脱アセチル化酵素) をブロックし、高アセチル化を引き起こします。 この研究結果は、がん治療における VPA の重要な役割を明らかにしています。 VPA は、化学療法の予防および/または残存する微小疾患の制御のために長期間投与される低毒性の薬剤としても有用である可能性があります。 著者らは、忍容性の高い抗てんかん薬バルプロ酸が強力な HDAC 阻害剤であることを示しています。 バルプロ酸は、HDAC 依存性の転写抑制を緩和し、培養細胞および生体内でヒストンの過剰アセチル化を引き起こします。 バルプロ酸は、おそらく HDAC の触媒中心に結合することによって、in vitro で HDAC 活性を阻害します。 最も重要なことは、バルプロ酸が癌細胞、形質転換された造血前駆細胞、および急性骨髄性白血病患者の白血病芽球の分化を誘導することです。 さらに、動物実験では腫瘍の増殖と転移形成が大幅に減少します。 したがって、バルプロ酸は癌治療に効果的な薬剤として機能する可能性があります。 これらの発見は、急性白血病および骨髄異形成症候群の治療にバルプロ酸を使用するための「概念実証」を構成します。

アトラ

レチノイドは、APL の治療において主要な役割を果たすことが示されています。 M3 以外の FAB グループからの初代芽細胞は、他の薬剤の有無にかかわらずレチノイドに曝露された場合に成熟の表現型の証拠を示すことができるという in vitro の証拠もあります。 AML/MDS に関する追加の関連情報は、次のような多くの情報源から得られます。

(I) レチノイドの添加により、in vitro での AML 芽細胞の Ara C に対する感受性が増加します。

(II) BCL 2 タンパク質は、AML 症例の一部で過剰発現されます。 これが治療反応や生存と相関しているという証拠がいくつかあり、化学療法はアポトーシス細胞死をもたらすため、これが化学療法耐性のメカニズムを構成している可能性があります。 レチノイドは、in vitro で AML 芽細胞の BCL 2 発現を下方制御します。 レチノイドを介した上記の化学療法に対する AML 芽細胞の感受性の増加は、BCL 2 半減期の短縮によるものです。

(III) Tallman らによるパイロット研究では、年齢中央値 65 歳の高リスク患者 39 人 (そのほとんど (n=25) が化学療法に反応しなかった) が、ATRA (150 mg/m2) とLD Ara C. 患者の 42% が CR (25%) または PR (17%) を達成し、さらに 17% は病状が安定していました。

(IV) ヒューストンの M.D. アンダーソンがんセンターによる最近の研究では、年齢中央値 66 歳の AML または高リスク MDS 患者 170 人が、FAI (フルダラビン、Ara C、イダルビシン) 単独投与、または FAI といずれかを併用する群に無作為に割り付けられました。 G CSF または ATRA、あるいはその両方。 全体の 6 か月生存率は 49% でした。 ATRA治療を受けた患者とATRA未治療の患者を比較すると、レチノイド投与を受けた患者ではより良好な転帰が得られ、CR率はそれぞれ56%対42%(p=0.06)で、6か月生存率と無イベント生存率が優れていました。 (両方とも p=0.02) しかし、長期的な利点は実証されませんでした。 この研究では、レチノイドへの曝露は比較的短く、すなわち化学療法の -2 日目から +8 日目まででした (Rif. 30）。

(V) デュッセルドルフでの最近の研究では、MDS および MDS に続発する AML 患者 18 人がバルプロ酸 (VPA) 単独で治療され、5 人の患者が VPA と ATRA の併用療法を受けました。 VPA 単独で治療した患者の 44% で良好な反応が観察され、反応期間の中央値は 4 (3 ～ 9) か月でした。 その後再発した 5 人の患者のうち 4 人は VPA + ATRA で治療され、そのうち 2 人は再び反応しました。 著者らは、両薬剤の相乗効果を得るには VPA による前治療が必要である可能性があると仮説を立てています。

上記の証拠は、レチノイドが（化学療法および/または VPA と組み合わせた場合に）追加の毒性がほとんどまたはまったくない、有用な生物学的応答調整剤である可能性があることを示唆しています。 したがって、この試験では、5-アザシチジンおよびバルプロ酸と関連して、それらの役割が検討されます。