PhII 5-azacytidine plus acide valproïque et éventuellement Atra dans les SMD à risque intermédiaire II et élevé

Les syndromes myélodisplasiques (SMD) sont un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une hématopoïèse inefficace (suite à une apoptose accrue des cellules précurseurs), une cytopénie périphérique progressive, avec une tendance à évoluer vers une leucémie aiguë.

Le terme "syndrome" représente le large spectre clinique de ce groupe de maladies, allant de la cytopénie légère et stable, avec un faible risque de conversion leucémique et une espérance de vie de plusieurs années, à la véritable pré-leucémie.

L'International MDS Risk Analysis Workshop a récemment développé un système de score pronostique international (IPSS) basé sur le risque pour le SMD primaire, qui a nettement amélioré la stratification pronostique des patients atteints de SMD. Suite à l'IPSS, il est désormais possible d'identifier les patients (c'est-à-dire Patients à haut risque et à risque intermédiaire 2) avec un mauvais pronostic (c'est-à-dire une espérance de vie < 1 an) en raison d'un risque élevé d'évolution leucémique.

Actuellement, la greffe allogénique de cellules souches représente le seul traitement curatif pour ce sous-groupe de patients à haut risque. Cependant, cette option thérapeutique est souvent écartée pour plusieurs raisons (âge avancé, comorbidité, absence de donneur compatible).

Parmi les traitements expérimentaux testés jusqu'à présent, la 5-Azacitidine (5-Aza) a récemment montré des résultats prometteurs. De plus, les données expérimentales biologiques suggèrent que l'association du 5-Aza avec des inhibiteurs d'histone désacétylase, tels que l'acide valproïque, et avec des agents différenciateurs, tels que l'acide rétinoïque, pourrait être synergique.

L'azacitidine (Aza C), un analogue nucléosidique de la pyrimidine, a été développé comme agent antitumoral. En plus des effets cytotoxiques, il induit la différenciation des cellules malignes in vitro. L'aza C inhibe l'ADN méthyltransférase, l'enzyme des cellules de mammifères responsable de la méthylation de l'ADN nouvellement synthétisé, entraînant la synthèse d'ADN hypométhylé et des modifications de la transcription et de l'expression des gènes. Le mécanisme par lequel Aza C produit ses effets est très probablement multifactoriel. L'aza C peut produire une myélosuppression significative, en particulier à des doses plus élevées. Aza C pourrait également agir comme un modificateur de la réponse biologique. La réponse des progéniteurs hématopoïétiques aux cytokines est altérée chez les patients atteints de SMD. Cela peut être attribuable en partie à des anomalies de la voie de transduction du signal en aval des récepteurs des cytokines. Les données in vitro suggèrent que l'Aza-C peut moduler la voie de transduction du signal des cytokines, rendant les cellules sensibles qui ne répondent pas aux effets des cytokines, rétablissant partiellement la régulation hématopoïétique normale. L'incorporation d'Aza-C dans l'ADN inhibe l'ADN méthyltransférase et induit une hypométhylation de l'ADN. La 5-Azacytidine et la 5-Aza-2_-désoxycytidine (décitabine), 2 puissants inhibiteurs de la méthylation de la cytosine, ont montré une forte activité antileucémique dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM). De plus, les deux induisent des réponses trilignées dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) à des niveaux de dose permettant une prise en charge ambulatoire, avec une myélotoxicité modérée et aucune toxicité non hématologique significative.

L'azacytidine est le seul médicament approuvé par la FDA pour le traitement du SMD. La survie médiane des patients atteints de SMD et d'un score IPSS intermédiaire/élevé, traités avec des régimes de soins conventionnels, est supposée être de 11 mois. Les patients traités par Azacytidine dans l'essai CALGB 9221 ont eu une survie médiane de 18 mois. Des réponses sont survenues chez 60 % des patients du bras Aza C (7 % de réponse complète, 16 % de réponse partielle, 37 % d'amélioration) contre 5 % (amélioration) recevant des soins de soutien (P < 0,001). Le délai médian jusqu'à la transformation leucémique ou le décès était de 21 mois pour Aza C contre 13 mois pour les soins de support (P = 0,007). La transformation en leucémie myéloïde aiguë est survenue comme premier événement chez 15 % des patients du bras Aza C et chez 38 % des patients recevant des soins de soutien (P = 0,001). De plus, Aza-C a amélioré la qualité de vie par rapport aux soins de soutien.

Les actions opposées des histones acétyltransférases (HAT) et des histones désacétylases (HDAC) permettent à l'expression des gènes d'être régulée de manière exquise par le remodelage de la chromatine. La transcription aberrante due à une expression altérée ou à une mutation des gènes qui codent les HAT, les HDAC ou leurs partenaires de liaison est un événement clé dans l'apparition et la progression du cancer. Les inhibiteurs d'HDAC peuvent réactiver l'expression des gènes et inhiber la croissance et la survie des cellules tumorales. La remarquable spécificité tumorale de ces composés et leur puissance in vitro et in vivo soulignent le potentiel des inhibiteurs d'HDAC en tant que nouveaux agents passionnants pour le traitement du cancer. Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) se sont révélés être de puissants inducteurs de l'arrêt de la croissance, de la différenciation et/ou de la mort cellulaire par apoptose des cellules transformées in vitro et in vivo. Une classe d'inhibiteurs d'HDAC, les composés polaires hybrides à base d'acide hydroxamique (HPC), induisent une différenciation à des concentrations micromolaires ou inférieures. Des études (cristallographie aux rayons X) ont montré que le site catalytique de l'HDAC a une structure tubulaire avec un atome de zinc à sa base et que ces inhibiteurs de l'HDAC, tels que l'acide subéroylanilide hydroxamique (SAHA) et la trichostatine A, s'insèrent dans cette structure avec l'acide hydroxamique. fraction de l'inhibiteur se liant au zinc. Les inhibiteurs de HDAC provoquent l'accumulation d'histones acétylées dans les tissus tumoraux et normaux, et cette accumulation peut être utilisée comme marqueur de l'activité biologique des inhibiteurs de HDAC. Les HPC à base d'acide hydroxamique agissent sélectivement pour inhiber la croissance des cellules tumorales à des niveaux peu ou pas toxiques pour les cellules normales. Ces composés agissent également sélectivement sur l'expression des gènes, altérant l'expression d'environ 2 % seulement des gènes exprimés dans les cellules tumorales cultivées. En général, les fractions de chromatine enrichies en gènes activement transcrits sont également enrichies en histones centrales hautement acétylées, tandis que les gènes silencieux sont associés à des nucléosomes à faible niveau d'acétylation. Cependant, les HDAC peuvent également acétyler des protéines autres que les histones dans les nucléosomes. Le rôle que ces autres cibles jouent dans l'induction de l'arrêt de la croissance cellulaire, de la différenciation et/ou de la mort cellulaire apoptotique n'a pas été déterminé. Notre hypothèse de travail est que l'inhibition de l'activité HDAC conduit à la modulation de l'expression d'un ensemble spécifique de gènes, dont le contrôle a été perturbé par l'expression ectopique d'EVI1 ou d'un oncogène similaire, qui, à son tour, entraîne un arrêt de la croissance, une différenciation et/ ou mort cellulaire apoptotique. Les HPC à base d'acide hydroxamique sont des agents potentiellement efficaces pour le traitement du cancer et, éventuellement, la chimioprévention du cancer.

Acide valproïque L'acide valproïque (VPA, acide 2-propylpentanoïque) est un médicament établi dans le traitement à long terme de l'épilepsie. Au cours des dernières années, il est devenu évident que le VPA est également associé à une activité anticancéreuse. Le VPA supprime non seulement la croissance tumorale et les métastases, mais induit également la différenciation tumorale in vitro et in vivo. Plusieurs modes d'action pourraient être pertinents pour l'activité biologique du VPA : (1) le VPA augmente la liaison à l'ADN du facteur de transcription activating protein-1 (AP-1) et l'expression de gènes régulés par la kinase régulée extracellulaire (ERK) -voie AP-1 ; (2) le VPA régule à la baisse l'activité de la protéine kinase C (PKC); (3) VPA inhibe la glycogène synthase kinase-3beta (GSK-3beta), un régulateur négatif de la voie de signalisation Wnt ; (4) VPA active les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes PPARgamma et dagger (Rif. 25); (5) Le VPA bloque l'HDAC (histone désacétylase), provoquant une hyperacétylation. Les résultats élucident un rôle important de VPA pour le traitement du cancer. Le VPA pourrait également être utile en tant qu'agent à faible toxicité administré sur de longues périodes pour la prévention de la chimiothérapie et/ou pour le contrôle d'une maladie résiduelle minimale. Les auteurs montrent que l'acide valproïque, un médicament antiépileptique bien toléré, est un puissant inhibiteur d'HDAC. L'acide valproïque soulage la répression transcriptionnelle HDAC-dépendante et provoque une hyperacétylation des histones dans les cellules en culture et in vivo. L'acide valproïque inhibe l'activité des HDAC in vitro, très probablement en se liant au centre catalytique des HDAC. Plus important encore, l'acide valproïque induit la différenciation des cellules cancéreuses, des cellules progénitrices hématopoïétiques transformées et des blastes leucémiques de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. De plus, la croissance tumorale et la formation de métastases sont considérablement réduites dans les expérimentations animales. Par conséquent, l'acide valproïque pourrait servir de médicament efficace pour le traitement du cancer. Ces résultats constituent une "preuve de concept" pour utiliser l'acide valproïque pour le traitement de la leucémie aiguë et du syndrome myélodisplasique.

ATRA

Il a été démontré que les rétinoïdes jouent un rôle majeur dans le traitement de la LAP. Il existe également des preuves in vitro que les cellules blastiques primaires des groupes FAB autres que M3 peuvent démontrer des preuves phénotypiques de maturation lorsqu'elles sont exposées à des rétinoïdes avec ou sans autres agents. Des informations supplémentaires pertinentes sur AML/MDS proviennent d'un certain nombre de sources :

(I) L'ajout de rétinoïde augmente la sensibilité des blastes AML à l'Ara C in vitro.

(II) La protéine BCL 2 est surexprimée dans une proportion des cas de LAM. Il existe certaines preuves que cela est corrélé à la réponse au traitement et à la survie et, puisque la chimiothérapie entraîne la mort cellulaire apoptotique, cela peut constituer un mécanisme de chimio-résistance. Les rétinoïdes régulent à la baisse l'expression de BCL 2 dans les blastes AML in vitro. La sensibilité accrue des blastes AML à la chimiothérapie mentionnée ci-dessus, médiée par les rétinoïdes, est due au raccourcissement de la demi-vie du BCL 2 .

(III) Dans une étude pilote par Tallman et al, 39 patients à haut risque avec un âge médian de 65 ans, dont la plupart (n = 25) n'avaient pas répondu à la chimiothérapie, ont été traités avec ATRA (150 mg/m2) et LD Ara C. Quarante-deux pour cent des patients ont obtenu une RC (25 %) ou une RP (17 %) et 17 % supplémentaires avaient une maladie stable.

(IV) Dans une étude récente du M.D. Anderson Cancer Center, Houston, 170 patients d'un âge médian de 66 ans atteints de LMA ou de SMD à haut risque ont été randomisés pour recevoir le FAI (fludarabine, Ara C et idarubicine) seul, ou le FAI combiné avec l'un ou l'autre G CSF ou ATRA ou les deux. La survie globale à 6 mois était de 49 %. Dans une comparaison entre les patients traités par l'ATRA et les patients non traités par l'ATRA, les résultats étaient plus favorables chez les receveurs de rétinoïdes, avec des taux de RC de 56 % contre 42 % respectivement (p = 0,06) et une survie à 6 mois et une survie sans événement supérieures (les deux p = 0,02) mais aucun bénéfice à long terme n'a été démontrable. Dans cette étude l'exposition au rétinoïde a été relativement courte, à savoir du jour -2 au jour +8 de chimiothérapie (Rif. 30).

(V) Dans une étude récente menée à Düsseldorf, 18 patients atteints de SMD et de LAM secondaire à un SMD ont été traités avec de l'acide valproïque (VPA) seul, et 5 patients ont reçu une combinaison de VPA et d'ATRA. Une réponse favorable a été observée chez 44 % des patients traités par APV seul, avec une durée médiane de réponse de 4 (3-9) mois. Quatre des cinq patients qui ont ensuite rechuté ont été traités par VPA + ATRA, deux d'entre eux ont de nouveau répondu. Les auteurs émettent l'hypothèse qu'un prétraitement avec du VPA pourrait être nécessaire pour un effet synergique des deux médicaments.

Les preuves ci-dessus suggèrent que les rétinoïdes peuvent être un modificateur de réponse biologique utile (lorsqu'ils sont combinés avec une chimiothérapie et/ou de l'APV) avec peu ou pas de toxicité supplémentaire. Leur rôle sera donc examiné dans cet essai, en association avec la 5-Azacytidine et l'Acide Valproïque.