PhII 5-azacitidina más ácido valproico y eventualmente Atra en SMD de riesgo intermedio II y alto

Los Síndromes Mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por hematopoyesis ineficaz (como consecuencia de un aumento de la apoptosis de las células precursoras), citopenias periféricas progresivas, con tendencia a evolucionar a leucemia aguda.

El término "síndrome" representa el amplio espectro clínico de este grupo de enfermedades, que van desde una citopenia leve y estable, con bajo riesgo de conversión leucémica y una esperanza de vida de varios años, hasta una verdadera preleucemia.

El Taller Internacional de Análisis de Riesgos de MDS desarrolló recientemente un Sistema Internacional de Puntaje de Pronóstico (IPSS) basado en el riesgo de consenso para MDS primario, que ha mejorado notablemente la estratificación pronóstica de los pacientes con MDS. Después de IPSS, ahora es posible identificar pacientes (es decir, Pacientes de Riesgo Alto e Intermedio-2-Riesgo) con mal pronóstico (es decir, una esperanza de vida < 1 año) debido a un alto riesgo de evolución leucémica.

Actualmente, el trasplante alogénico de células madre representa la única terapia curativa para este subgrupo de pacientes de alto riesgo. Sin embargo, esta opción terapéutica a menudo se descarta por varias razones (edad avanzada, comorbilidad, falta de donante adecuado).

Entre los tratamientos experimentales probados hasta ahora, la 5-azacitidina (5-Aza) ha mostrado recientemente resultados prometedores. Además, los datos experimentales biológicos sugieren que la asociación de 5-Aza con inhibidores de histona desacetilasa, como el ácido valproico, y con agentes diferenciadores, como el ácido retinoico, podría ser sinérgica.

La azacitidina (Aza C), un análogo de nucleósido de pirimidina, se desarrolló como agente antitumoral. Además de los efectos citotóxicos, induce la diferenciación de células malignas in vitro. Aza C inhibe la ADN metiltransferasa, la enzima en las células de mamíferos responsable de metilar el ADN recién sintetizado, lo que da como resultado la síntesis de ADN hipometilado y cambios en la transcripción y expresión de genes. El mecanismo por el cual Aza C produce sus efectos probablemente sea multifactorial. Aza C puede producir mielosupresión significativa, particularmente en dosis más altas. Aza C también podría estar actuando como un modificador de la respuesta biológica. La respuesta de los progenitores hematopoyéticos a las citoquinas está alterada en pacientes con SMD. Esto puede atribuirse en parte a anomalías de la vía de transducción de señales aguas abajo de los receptores de citoquinas. Los datos in vitro sugieren que Aza-C puede modular la vía de transducción de señales de citoquinas, lo que hace que las células que no responden sean sensibles a los efectos de las citoquinas, restaurando parcialmente la regulación hematopoyética normal. La incorporación de Aza-C en el ADN inhibe la ADN metiltransferasa e induce la hipometilación del ADN. La 5-azacitidina y la 5-aza-2_-desoxicitidina (decitabina), 2 inhibidores potentes de la metilación de la citosina, han mostrado una fuerte actividad antileucémica en la leucemia mieloide aguda (LMA). Además, ambos inducen respuestas de trilinaje en los síndromes mielodisplásicos (MDS) a niveles de dosis que permiten el tratamiento ambulatorio, con mielotoxicidad moderada y toxicidad no hematológica significativa.

La azacitidina es el único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de SMD. Se supone que la mediana de supervivencia para los pacientes con SMD y una puntuación IPSS intermedia/alta, tratados con regímenes de atención convencionales, es de 11 meses. Los pacientes tratados con azacitidina en el ensayo CALGB 9221 tuvieron una mediana de supervivencia de 18 meses. Las respuestas ocurrieron en el 60 % de los pacientes en el brazo de Aza C (7 % de respuesta completa, 16 % de respuesta parcial, 37 % de mejoría) en comparación con el 5 % (mejoría) que recibió atención de apoyo (p < 0,001). La mediana de tiempo hasta la transformación leucémica o la muerte fue de 21 meses para Aza C versus 13 meses para la atención de apoyo (p = 0,007). La transformación a leucemia mielógena aguda ocurrió como primer evento en el 15 % de los pacientes en el brazo de Aza C y en el 38 % que recibió atención de apoyo (p = 0,001). Además, Aza-C mejoró la calidad de vida, en comparación con la atención de apoyo.

Las acciones opuestas de las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC) permiten que la expresión génica sea exquisitamente regulada a través de la remodelación de la cromatina. La transcripción aberrante debida a la expresión alterada o mutación de genes que codifican HAT, HDAC o sus socios de unión es un evento clave en el inicio y la progresión del cáncer. Los inhibidores de HDAC pueden reactivar la expresión génica e inhibir el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. La notable especificidad tumoral de estos compuestos y su potencia in vitro e in vivo subrayan el potencial de los inhibidores de HDAC como nuevos agentes interesantes para el tratamiento del cáncer. Se ha demostrado que los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) son potentes inductores de la detención del crecimiento, la diferenciación y/o la muerte celular apoptótica de las células transformadas in vitro e in vivo. Una clase de inhibidores de HDAC, los compuestos polares híbridos (HPC) basados ​​en ácido hidroxámico, inducen la diferenciación en concentraciones micromolares o más bajas. Los estudios (cristalográficos de rayos X) mostraron que el sitio catalítico de HDAC tiene una estructura tubular con un átomo de zinc en su base y que estos inhibidores de HDAC, como el ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) y la tricostatina A, encajan en esta estructura con el hidroxámico resto del inhibidor que se une al zinc. Los inhibidores de HDAC hacen que las histonas acetiladas se acumulen tanto en el tumor como en los tejidos normales, y esta acumulación puede utilizarse como marcador de la actividad biológica de los inhibidores de HDAC. Los HPC basados ​​en ácido hidroxámico actúan selectivamente para inhibir el crecimiento de células tumorales a niveles que tienen poca o ninguna toxicidad para las células normales. Estos compuestos también actúan selectivamente sobre la expresión génica, alterando la expresión de sólo alrededor del 2% de los genes expresados ​​en células tumorales cultivadas. En general, las fracciones de cromatina enriquecidas en genes transcritos activamente también lo están en histonas centrales altamente acetiladas, mientras que los genes silenciosos están asociados con nucleosomas con un bajo nivel de acetilación. Sin embargo, las HDAC también pueden acetilar proteínas distintas de las histonas en los nucleosomas. No se ha determinado el papel que desempeñan estos otros objetivos en la inducción de la detención del crecimiento celular, la diferenciación y/o la muerte celular apoptótica. Nuestra hipótesis de trabajo es que la inhibición de la actividad de HDAC conduce a la modulación de la expresión de un conjunto específico de genes, cuyo control ha sido interrumpido por la expresión ectópica de EVI1 o un oncogén similar que, a su vez, da como resultado la detención del crecimiento, la diferenciación y/ o muerte celular apoptótica. Los HPC basados ​​en ácido hidroxámico son agentes potencialmente efectivos para la terapia del cáncer y, posiblemente, para la quimioprevención del cáncer.

Ácido valproico El ácido valproico (VPA, ácido 2-propilpentanoico) es un fármaco establecido en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. Durante los últimos años, se ha hecho evidente que el VPA también está asociado con la actividad anticancerígena. El VPA no solo suprime el crecimiento tumoral y la metástasis, sino que también induce la diferenciación tumoral in vitro e in vivo. Varios modos de acción podrían ser relevantes para la actividad biológica de VPA: (1) VPA aumenta la unión al ADN del factor de transcripción de la proteína activadora-1 (AP-1) y la expresión de genes regulados por la quinasa regulada extracelularmente (ERK) -vía AP-1; (2) el VPA regula a la baja la actividad de la proteína quinasa C (PKC); (3) VPA inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3beta (GSK-3beta), un regulador negativo de la vía de señalización de Wnt; (4) VPA activa los receptores activados por proliferadores de peroxisomas PPARgamma y daga (Rif. 25); (5) VPA bloquea HDAC (histona desacetilasa), causando hiperacetilación. Los resultados aclaran un papel importante de VPA para la terapia del cáncer. El VPA también podría ser útil como agente de baja toxicidad administrado durante largos períodos de tiempo para la prevención de la quimioterapia y/o para el control de la enfermedad mínima residual. Los autores muestran que el fármaco antiepiléptico bien tolerado, el ácido valproico, es un potente inhibidor de la HDAC. El ácido valproico alivia la represión transcripcional dependiente de HDAC y provoca hiperacetilación de histonas en células cultivadas e in vivo. El ácido valproico inhibe la actividad de las HDAC in vitro, muy probablemente al unirse al centro catalítico de las HDAC. Lo que es más importante, el ácido valproico induce la diferenciación de células de carcinoma, células progenitoras hematopoyéticas transformadas y blastos leucémicos de pacientes con leucemia mieloide aguda. Además, el crecimiento tumoral y la formación de metástasis se reducen significativamente en los experimentos con animales. Por lo tanto, el ácido valproico podría servir como un fármaco eficaz para el tratamiento del cáncer. Estos hallazgos constituyen una "prueba de concepto" para usar ácido valproico para el tratamiento de la leucemia aguda y el síndrome mielodisplásico.

ATRA

Se ha demostrado que los retinoides tienen un papel importante en el tratamiento de la LPA. También hay evidencia in vitro de que las células blásticas primarias de los grupos FAB que no sean M3 pueden demostrar evidencia fenotípica de maduración cuando se exponen a retinoides con o sin otros agentes. La información relevante adicional sobre AML/MDS proviene de varias fuentes:

(I) La adición de retinoides aumenta la sensibilidad de los blastos de AML a Ara C in vitro.

(II) La proteína BCL 2 se sobreexpresa en una proporción de casos de LMA. Existe cierta evidencia de que esto se correlaciona con la respuesta al tratamiento y la supervivencia y, dado que la quimioterapia provoca la muerte celular por apoptosis, esto puede constituir un mecanismo de quimiorresistencia. Los retinoides regulan a la baja la expresión de BCL 2 en los blastos de LMA in vitro. La mayor sensibilidad de los blastos de AML a la quimioterapia mencionada anteriormente, mediada por el retinoide, se debe al acortamiento de la vida media de BCL 2.

(III) En un estudio piloto realizado por Tallman et al, 39 pacientes de alto riesgo con una mediana de edad de 65 años, la mayoría de los cuales (n=25) no habían respondido a la quimioterapia, fueron tratados con ATRA (150 mg/m2) y LD Ara C. Cuarenta y dos por ciento de los pacientes lograron una RC (25%) o PR (17%) y otro 17% tenía enfermedad estable.

(IV) En un estudio reciente del M.D. Anderson Cancer Center, Houston, 170 pacientes con una mediana de edad de 66 años con AML o MDS de alto riesgo fueron aleatorizados para recibir FAI (fludarabina, Ara C e idarubicina) solos, o FAI combinado con G CSF o ATRA o ambos. La supervivencia global a los 6 meses fue del 49%. En una comparación de pacientes tratados con ATRA frente a los no tratados con ATRA, hubo un resultado más favorable en los receptores de retinoides, con tasas de RC del 56 % frente al 42 % respectivamente (p = 0,06) y una supervivencia superior a los 6 meses y libre de eventos (ambos p=0,02) pero no se demostró ningún beneficio a largo plazo. En este estudio, la exposición a los retinoides fue relativamente breve, es decir, desde el día -2 hasta el día +8 de quimioterapia (Rif. 30).

(V) En un estudio reciente de Düsseldorf, 18 pacientes con SMD y LMA secundaria a SMD fueron tratados con ácido valproico (VPA) solo y 5 pacientes recibieron una combinación de VPA y ATRA. Se observó una respuesta favorable en el 44% de los pacientes tratados con VPA solo, con una mediana de duración de la respuesta de 4 (3-9) meses. Cuatro de los cinco pacientes que posteriormente recayeron fueron tratados con VPA + ATRA, respondiendo dos de ellos nuevamente. Los autores plantean la hipótesis de que podría ser necesario un pretratamiento con VPA para un efecto sinérgico de ambos fármacos.

La evidencia anterior sugiere que los retinoides pueden ser un modificador de la respuesta biológica útil (cuando se combinan con quimioterapia y/o VPA) con poca o ninguna toxicidad adicional. Por lo tanto, se examinará su papel en este ensayo, en asociación con 5-azacitidina y ácido valproico.