PhII 5-아자시티딘 + 발프로산 및 결국 중간체 II 및 고위험 MDS의 Atra

골수이형성 증후군(MDS)은 급성 백혈병으로 발전하는 경향이 있는 진행성 말초 혈구 감소증(전구 세포의 증가된 세포사멸의 결과로 인한) 비효율적인 조혈을 특징으로 하는 이질적인 질병 그룹입니다.

"증후군"이라는 용어는 백혈병으로 전환될 위험이 낮고 기대 수명이 수년인 경미하고 안정적인 혈구감소증에서 진성 백혈병 전단계에 이르기까지 이 질병 그룹의 광범위한 임상 스펙트럼을 나타냅니다.

국제 MDS 위험 분석 워크샵은 최근 MDS 환자의 예후 계층화를 현저하게 개선한 기본 MDS에 대한 합의된 위험 기반 IPSS(International Prognostic Score System)를 개발했습니다. IPSS에 이어 이제 환자를 식별할 수 있습니다(예: 백혈병 발병 위험이 높기 때문에 예후가 나쁜(예: 기대 수명 < 1년) 고위험군 및 중급-2-위험군 환자).

현재 동종 줄기 세포 이식은 고위험 환자의 이 하위 그룹에 대한 유일한 치유 요법을 나타냅니다. 그러나 이 치료 옵션은 종종 여러 가지 이유로 배제됩니다(노령, 동반 질환, 적절한 기증자 부족).

지금까지 테스트된 실험적 치료법 중 5-Azacitidine(5-Aza)이 최근 유망한 결과를 보여주었습니다. 또한, 생물학적 실험 데이터는 5-Aza와 Valproic Acid와 같은 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 retinoic acid와 같은 분화 물질과의 결합이 시너지 효과가 있을 수 있음을 시사합니다.

피리미딘 뉴클레오시드 유사체인 아자시티딘(Aza C)은 항종양제로 개발되었습니다. 세포 독성 효과 외에도 in vitro에서 악성 세포의 분화를 유도합니다. Aza C는 새로 합성된 DNA를 메틸화하는 역할을 하는 포유류 세포의 효소인 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제하여 저메틸화된 DNA를 합성하고 유전자 전사 및 발현을 변화시킵니다. Aza C가 효과를 내는 메커니즘은 다인성일 가능성이 높습니다. Aza C는 특히 고용량에서 상당한 골수 억제를 일으킬 수 있습니다. Aza C는 또한 생물학적 반응 수정자 역할을 할 수 있습니다. 사이토카인에 대한 조혈 전구체의 반응은 MDS 환자에서 손상됩니다. 이것은 부분적으로 사이토카인 수용체로부터 하류의 신호 전달 경로의 이상에 기인할 수 있습니다. 시험관 내 데이터는 Aza-C가 사이토카인 신호 전달 경로를 조절하여 사이토카인의 효과에 민감한 무반응 세포를 렌더링하고 정상적인 조혈 조절을 부분적으로 복원할 수 있음을 시사합니다. DNA에 Aza-C를 혼입하면 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제하고 DNA 저메틸화를 유도합니다. 시토신 메틸화의 2가지 강력한 억제제인 ​​5-아자시티딘 및 5-아자-2_-데옥시시티딘(데시타빈)은 급성 골수성 백혈병(AML)에서 강력한 항백혈병 활성을 나타냈습니다. 또한 두 가지 모두 외래 환자 관리가 가능한 용량 수준에서 골수이형성 증후군(MDS)에서 삼계통 반응을 유도하며 중간 정도의 골수독성과 유의한 비혈액학적 독성은 없습니다.

아자시티딘은 MDS 치료를 위해 FDA에서 승인한 유일한 약물입니다. 기존 치료 요법으로 치료받은 MDS 및 중간/높은 IPSS 점수 환자의 평균 생존 기간은 11개월로 가정합니다. CALGB 9221 시험에서 아자시티딘으로 치료받은 환자의 평균 생존 기간은 18개월이었습니다. 반응은 Aza C군 환자의 60%(완전 반응 7%, 부분 반응 16%, 개선 37%)에서 발생했으며, 지지 요법을 받은 환자(개선됨)에서는 5%(개선됨)가 나타났습니다(P <.001). 백혈병 변형 또는 사망까지의 평균 시간은 Aza C의 경우 21개월이었고 지지 요법의 경우 13개월이었습니다(P = .007). 급성 골수성 백혈병으로의 전환은 Aza C군 환자의 15%와 지지 요법을 받는 38%에서 첫 번째 사례로 발생했습니다(P =.001). 또한 Aza-C는 지지 요법에 비해 삶의 질을 향상시켰습니다.

히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)와 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 반대 작용은 염색질 리모델링을 통해 유전자 발현이 정교하게 조절되도록 합니다. HAT, HDAC 또는 이들의 결합 파트너를 암호화하는 유전자의 변경된 발현 또는 돌연변이로 인한 비정상적인 전사는 암의 발병 및 진행에서 중요한 사건입니다. HDAC 억제제는 유전자 발현을 재활성화하고 종양 세포의 성장과 생존을 억제할 수 있습니다. 이들 화합물의 현저한 종양 특이성과 시험관 내 및 생체 내 효능은 HDAC 억제제가 암 치료를 위한 흥미진진한 새로운 약제로서의 잠재력을 강조합니다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제는 시험관 내 및 생체 내에서 형질전환된 세포의 성장 정지, 분화 및/또는 세포사멸 세포 사멸의 강력한 유도제인 것으로 나타났습니다. HDAC 억제제의 한 부류인 하이드록삼산 기반 하이브리드 극성 화합물(HPC)은 마이크로몰 또는 더 낮은 농도에서 분화를 유도합니다. 연구(x선 결정학)에 따르면 HDAC의 촉매 부위는 기저에 아연 원자가 있는 관형 구조를 가지고 있으며 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 및 트리코스타틴 A와 같은 이러한 HDAC 억제제는 하이드록삼산이 있는 이 구조에 적합합니다. 아연에 결합하는 억제제 부분. HDAC 억제제는 아세틸화된 히스톤이 종양과 정상 조직 모두에 축적되도록 하며, 이러한 축적은 HDAC 억제제의 생물학적 활성의 마커로 사용될 수 있습니다. Hydroxamic acid 기반 HPC는 선택적으로 작용하여 정상 세포에 대한 독성이 거의 또는 전혀 없는 수준에서 종양 세포 성장을 억제합니다. 이러한 화합물은 또한 유전자 발현에 선택적으로 작용하여 배양된 종양 세포에서 발현되는 유전자의 약 2%만 발현을 변경합니다. 일반적으로 능동적으로 전사되는 유전자가 풍부한 염색질 분획은 또한 고도로 아세틸화된 코어 히스톤이 풍부한 반면, 침묵 유전자는 낮은 수준의 아세틸화를 갖는 뉴클레오솜과 연관됩니다. 그러나 HDAC는 뉴클레오솜에서 히스톤 이외의 단백질도 아세틸화할 수 있습니다. 이러한 다른 표적이 세포 성장 정지, 분화 및/또는 세포사멸 세포 사멸의 유도에서 수행하는 역할은 결정되지 않았습니다. 우리의 작업 가설은 HDAC 활동의 억제가 EVI1 또는 유사한 발암 유전자의 이소성 발현에 의해 제어가 중단된 특정 유전자 세트의 발현 조절로 이어지고, 그 결과 성장 정지, 분화 및/또는 또는 세포 사멸 세포 사멸. 히드록삼산 기반 HPC는 잠재적으로 암 치료 및 암 화학 예방에 효과적인 약제입니다.

Valproic acid Valproic acid(VPA, 2-propylpentanoic acid)는 간질의 장기 치료에서 확립된 약물입니다. 지난 몇 년 동안 VPA가 항암 활동과도 관련이 있다는 것이 분명해졌습니다. VPA는 종양 성장 및 전이를 억제할 뿐만 아니라 in vitro 및 in vivo에서 종양 분화를 유도합니다. 몇 가지 작용 방식이 VPA의 생물학적 활성과 관련이 있을 수 있습니다. (1) VPA는 활성화 단백질-1(AP-1) 전사 인자의 DNA 결합과 세포외 조절 키나아제(ERK)에 의해 조절되는 유전자의 발현을 증가시킵니다. -AP-1 경로; (2) VPA는 단백질 키나아제 C(PKC) 활성을 하향 조절합니다. (3) VPA는 Wnt 신호 경로의 음성 조절자인 글리코겐 신타제 키나아제-3베타(GSK-3베타)를 억제합니다. (4) VPA는 peroxisome proliferator-activated 수용체 PPARgamma 및 dagger를 활성화합니다(Rif. 25); (5) VPA는 HDAC(히스톤 탈아세틸화 효소)를 차단하여 과아세틸화를 유발합니다. 이번 연구 결과는 암 치료를 위한 VPA의 중요한 역할을 설명합니다. VPA는 또한 화학 요법 예방 및/또는 잔여 최소 질병의 통제를 위해 장기간에 걸쳐 투여되는 저독성 제제로서 유용할 수 있습니다. 저자들은 내약성이 우수한 항간질제인 발프로산이 강력한 HDAC 억제제임을 보여줍니다. Valproic acid는 HDAC 의존성 전사 억제를 완화하고 배양된 세포와 생체 내에서 히스톤의 과아세틸화를 유발합니다. 발프로산은 시험관 내에서 HDAC 활성을 억제하는데, 아마도 HDAC의 촉매 중심에 결합함으로써 그럴 것입니다. 가장 중요한 것은 발프로산이 급성 골수성 백혈병 환자의 암종 세포, 변형된 조혈 전구 세포 및 백혈병 모세포의 분화를 유도한다는 것입니다. 또한, 동물 실험에서 종양 성장 및 전이 형성이 현저하게 감소했습니다. 따라서 발프로산은 암 치료에 효과적인 약물이 될 수 있습니다. 이러한 발견은 급성 백혈병 및 골수이형성 증후군의 치료에 발프로산을 사용하는 "개념 증명"을 구성합니다.

아트라

레티노이드는 APL 치료에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 또한 M3 이외의 FAB 그룹의 1차 아세포가 다른 제제와 함께 또는 없이 레티노이드에 노출되었을 때 성숙의 표현형 증거를 입증할 수 있다는 시험관 내 증거가 있습니다. AML/MDS에 대한 추가 관련 정보는 여러 소스에서 제공됩니다.

(I) 레티노이드의 첨가는 시험관 내에서 Ara C에 대한 AML 돌풍의 민감도를 증가시킨다.

(II) AML 사례의 일부에서 BCL 2 단백질이 과발현됩니다. 이것이 치료 반응 및 생존과 관련이 있다는 일부 증거가 있으며, 화학 요법은 세포 사멸 세포 사멸을 초래하기 때문에 이것이 화학 저항성의 메커니즘을 구성할 수 있습니다. 레티노이드는 체외에서 BCL 2 발현 AML 돌풍을 하향 조절합니다. 레티노이드에 의해 매개되는 위에서 언급한 화학 요법에 대한 AML 모세포의 증가된 민감성은 BCL 2 반감기의 단축으로 인한 것입니다.

(III) Tallman 등의 파일럿 연구에서 평균 연령이 65세인 39명의 고위험 환자(대부분(n=25)가 화학 요법에 반응하지 않음)를 ATRA(150mg/m2)로 치료하고 LD Ara C. 환자의 42%가 CR(25%) 또는 PR(17%)을 달성했고 추가로 17%는 안정적인 질병을 가졌습니다.

(IV) 휴스턴의 M.D. 앤더슨 암 센터의 최근 연구에서 AML 또는 고위험 MDS가 있는 평균 연령이 66세인 환자 170명이 FAI(플루다라빈, Ara C 및 이다루비신) 단독 또는 FAI와 둘 중 하나를 병용하도록 무작위 배정되었습니다. G CSF 또는 ATRA 또는 둘 다. 전체 6개월 생존율은 49%였다. ATRA-치료 대 ATRA 비-치료 환자의 비교에서, 레티노이드 수용자에서 CR 비율이 각각 56% 대 42%(p=0.06)이고 우수한 6개월 생존 및 사건 없는 생존으로 더 유리한 결과가 있었습니다. (둘 다 p=0.02) 그러나 장기적인 이점은 입증할 수 없었습니다. 이 연구에서 레티노이드에 대한 노출은 상대적으로 짧았는데, 즉 화학 요법의 -2일부터 +8일까지였습니다(Rif. 30).

(V) 뒤셀도르프의 최근 연구에서 MDS 및 MDS에 이차적인 AML이 있는 18명의 환자는 Valproic Acid(VPA) 단독으로 치료받았고 5명의 환자는 VPA와 ATRA의 조합을 받았습니다. VPA 단독으로 치료받은 환자의 44%에서 호의적인 반응이 관찰되었으며 반응 기간 중앙값은 4(3-9)개월이었습니다. 이후 재발한 5명의 환자 중 4명은 VPA + ATRA로 치료를 받았고, 그 중 2명은 다시 반응했습니다. 저자들은 두 약물의 시너지 효과를 위해 VPA를 사용한 전처리가 필요할 수 있다고 가정합니다.

위의 증거는 레티노이드가 추가 독성이 거의 또는 전혀 없는 유용한 생물학적 반응 조절제(화학 요법 및/또는 VPA와 병용할 때)일 수 있음을 시사합니다. 따라서 그들의 역할은 5-Azacitydine 및 Valproic Acid와 관련하여 이 시험에서 조사될 것입니다.