X線造影剤への曝露後の腎機能に対するアセチルシステインの効果のメカニズム

この研究では、アセチルシステインが抗酸化および/または腎血管拡張メカニズムによってRCINに腎保護効果を及ぼすという仮説を検証します。

構造化された 4 部構成のアプローチを採用し、ランダム化されたクロスオーバー試験を使用して、正常な腎臓と病気の腎臓の両方における腎機能に対するアセチルシステインの効果を評価し、次にアセチルシステイン治療の有無にかかわらず、正常な腎臓に対する造影剤の効果を評価します。 また、アセチルシステイン治療の有無にかかわらず、CKD患者に対して血管造影の並行群ランダム化比較試験を実施します。 4つのグループが同時に研究されます。 MHRA の決定によると、この研究は第 I 相試験ではなく、承認された医薬品の第 IV 相試験です。

この研究は、4つの参加者グループで同時に行われ、以下を研究します。

1. アセチルシステイン PO、アセチルシステイン IV、またはプラセボを投与されている健康なボランティア
2. アセチルシステイン PO、アセチルシステイン IV、またはプラセボを投与されているステージ III CKD のボランティア
3. X 線造影剤とアセチルシステイン PO、アセチルシステイン IV、またはプラセボを投与された健康なボランティア
4. ステージ III の CKD 患者で、選択的冠動脈造影用の X 線造影剤とアセチルシステイン PO、アセチルシステイン IV、またはプラセボを受ける。

この研究は、エジンバラ王立診療所 (RIE) の Wellcome Trust Clinical Research Facility で実施されます。 ボランティアには、各研究部門の旅費やその他の費用を賄うために£120が支払われます。

研究 1 および 2 これらの研究では、健康なボランティアまたはステージ III の CKD のボランティアにおけるアセチルシステイン単独の効果を評価します。 ボランティアは、一致するプラセボとアセチルシステインの経口および静脈内レジメンとの三元交差二重盲検比較に無作為化されます。 主な結果は、RBF の変化です (パラアミノ馬尿酸 [PAH] クリアランスとして測定)。 さらに、GFR（イヌリンクリアランスとして測定）、尿細管機能（カリウムとナトリウムの部分排泄）、酸化バランス（総酸化能力、血漿および尿中イソプロスタン）、ならびに血漿および尿中エンドセリン-1がアッセイされます。 アセチルシステインの薬物動態を測定して、IV レジメンと PO レジメンを比較します。

ボランティアは無作為に割り当てられ、少なくとも 2 週間の間隔を空けて 3 回、次のいずれかを受け取ります。

A) プラセボ カプセル PO、および生理食塩水中のアセチルシステインの IV 注入。 B) アセチルシステイン カプセル PO と生理食塩水の注入。 C) プラセボ カプセル PO、および生理食塩水の注入。

用量の妥当性 現在、最適な経口または IV アセチルシステインレジメンの選択を導くデータはありません。 この研究では、現在臨床で使用されているものと非常に類似したアセチルシステインの IV および経口用量 (IV 200mg/kg; PO 68.6 mg/kg) の効果を評価します。 経口投与は、IV投与よりもはるかに低い血漿濃度を生成すると予想されます。しかし、経口投与後の初回通過効果により、肝臓でのアセチルシステインのシステインへの変換、さらにグルタチオンへの変換が増加し、経口投与の有効性が高まると考えられています。 RCIN での最初の臨床試験では、アセチルシステインの任意の低用量経口レジメンが使用されました。600mg を 1 日 2 回 (BD)、2 日間、色素投与の前日から開始します (総用量 2.4 g、70 kg の患者で 34.3 mg/kg)。 最近の研究では、2 日間で最大 1500mg の BD というより高い総用量が使用されています (総用量 6 g、70 kg の患者で 85.7 mg/kg)。 IV レジメンも、前日ではなく染料投与と同じ日に開始した場合に効果的であると提案されているため、評価されています。 最初の試験では、パラセタモール誘発性肝毒性の早期治療に使用される用量と同様の用量が使用されました. 他の研究では、より低用量を使用しました (例: 15 分間で 500 mg [70 kg の患者で 7.1 mg/kg] または 1000 mg を処置の前後に 2 回 [70 kg の患者で 28.5 mg/kg]) 投与しても、何の効果も見られませんでした。 全体として、以前の研究でのアセチルシステインレジメンの選択は、アセチルシステインの腎臓への影響に関する知識ではなく、パラセタモール中毒の容易さと以前の実践に基づいていたようです.

2 つの理由から、モンテカルロ シミュレーション後に L Prescott 博士によって公開された PK データ (R Thanacoody 博士、コンサルタント臨床薬理学者、エジンバラ王立診療所、未発表) に基づいて改訂された IV 高用量レジメンを選択しました。

1. IV アセチルシステインで効果を示した RCT では、パラセタモール中毒に使用されるものと同様の高用量レジメンが使用されました (150 mg/kg を 30 分かけて、次に 50 mg/kg を 4 時間かけて)。 その後の否定的な研究では、はるかに低い用量が使用されており、IV アセチルシステインを高用量で投与する必要がある可能性があることが示唆されています.
2. パラセタモール中毒のためのアセチルシステインの急速な初期注入から生じる高いピーク血漿濃度は、患者の約 40% で吐き気を引き起こし、約 20% でアナフィラキシー反応を引き起こします。 これらの反応は日常的であり、通常は簡単に治療できますが、研究参加者のそのような反応の割合を減らすことが重要です. 改訂されたレジメンでは、同量のアセチルシステインが得られますが、7 時間にわたってより均等に投与されるため、アセチルシステインのピーク濃度が低くなり、吐き気やアナフィラキシー反応の可能性が低くなります (Dr R Thanacoody、未発表)。

経口アセチルシステインレジメンの選択は、必然的に任意です。 通常投与される 600 mg よりも効果的であるという証拠があるため、1200 mg を使用します。

研究 3 この研究では、等浸透圧の非イオン性放射線造影剤である Visipaque 320 (iodixanol、320 mg ヨウ素/ml に相当) を 100 ml の単回 IV 投与を受けた健康なボランティアの腎機能に対するアセチルシステインの効果を評価します。周辺カニューレ。 我々がこの用量を選択したのは、Royal Infirmary で CKD 患者の冠動脈造影に 100 ml が日常的に使用されているためです (放射線科、私信)。 その後、血管形成術が必要な場合は、最大 400 ml の大量投与が使用されます。 このような用量は、製品特性の概要、Martindale、および文献で推奨されている用量の範囲内です。 健康な成人におけるこのような用量の安全性プロファイルは優れています。 CKD患者では、イオジキサノールは少なくとも他の造影剤と同じくらい安全です.

この研究では、志願者は無作為に割り付けられ、アセチルシステインの経口および静脈内レジメンとプラセボとの三元交差二重盲検比較が行われます。 彼らは冠動脈造影を受けず、静脈造影のみを受けます。

健康な腎臓に対する NAC とコントラストの効果を特定するために、健康なボランティアを調査します。 これにより、CKD 患者の研究を解釈するためのベースライン データが提供されます。 さらに、健康な患者が造影剤投与後にRCINを取得することはめったにありませんが、現在使用されているRCINのマーカー（血清クレアチニンの上昇）は腎機能障害の粗い尺度です.GFRは腎RBFがかなりの期間大幅に減少した後にのみ低下するためです. . 造影剤と NAC が腎臓にどのように影響するかを判断するのに役立つ、健康な患者に小さな無症状の変化が起こる可能性があります。

研究 4 この研究では、通常の冠動脈造影中に 100 ml のイオジキサノールを投与されている安定したステージ III の CKD 患者の腎機能に対するアセチルシステインの効果を評価します。 募集された患者は複数の血管造影を受けないため、研究4はクロスオーバー比較ではなく、経口アセチルシステイン対IVアセチルシステイン対プラセボのランダム化比較研究になります. 研究 1 ～ 3 の結果は、この研究の分析と解釈に役立ちます。

腎機能の測定 これまでのほとんどの RCT では、腎不全を直接測定するのではなく、血清クレアチニン濃度の変化を測定していました。 血清クレアチニン濃度は、GFR に関する情報を提供します。 ただし、食事、加齢、筋肉量の影響を受けるため正確ではありません。 さらに、アセチルシステインは血清クレアチニン濃度自体も低下させ、RCTで指摘されたクレアチニンの低下は実際には腎機能の改善を反映していない可能性があることを示唆しています. GFR は、全体的な腎機能の最良のマーカーです。 51Cr-EDTA 法を使用して直接測定できますが、これは複雑な手法です。 イヌリンの血漿クリアランスを測定する別の方法を使用します。 血清シスタチン C 濃度は、クレアチニンよりも優れた GFR のマーカーである可能性があります。 シスタチン C は小さなシステイン プロテアーゼで、すべての有核細胞から固定速度で分泌され、食事や筋肉量の影響を受けません。 RCIN では、血清シスタチン濃度がクレアチニンよりも急速にピークに達し、正常化します。 これらの患者のシスタチン C を測定して、将来の RCT で GFR のより良いマーカーになるかどうかを評価します。

アセチルシステインおよび/または造影剤投与後の腎血流の変化は、血漿PAHクリアランスを測定することによって評価されます。 エンドセリン-1 (ET-1) は強力な内因性血管収縮因子であり、尿中の ET-1 の増加は RCIN の発症に関連しています。 腎 ET-1 産生の変化は、血漿および尿中の ET-1 濃度を測定し、その分画排泄を計算することにより、アセチルシステインおよび/または造影剤の後に測定されます。 腎尿細管機能は、腎臓のナトリウムおよびカリウムの分別排泄を測定することによって評価されます。 これらのイオンの部分的排泄の減少は、腎灌流および尿細管機能に関する情報を提供し、RCIN で以前に指摘されています。 また、損傷した尿細管細胞から放出されるタンパク質の尿レベルも測定します。

アセチルシステインは酸化状態を変化させるはずなので、血漿および尿中のイソプロスタン、血漿 N-アセチルシステイン、末梢血細胞のグルタチオン、および総抗酸化能のアッセイを通じて酸化バランスを測定します。

経口アセチルシステイン/プラセボの投与 参加者は、アセチルシステインまたはプラセボ カプセルの 3 ブリスター パックを受け取り、研究日の前日の 08.00 と 20.00 に適切なカプセルを服用するように求められます (1 日目; 2 日目は CRF で過ごした日です)。 . また、十分な水分補給を確保するために、追加の 500ml の水を飲むよう求められます。 アセチルシステイン 600 mg または対応するプラセボ (ラクトース PhEur 600 mg) を含むハード カプセルは、テイサイド ファーマシューティカルズ (ダンディー) によって調製され、8 カプセルの患者用パックに包装されます。 カプセルは病院の薬局に配達され、無作為化された割り当て順序に従って参加者に提供されます。

薬物の静脈内投与 イヌリンおよび PAH は、前腕に挿入された 20G 静脈カニューレを介して投与されます。 イヌリンと PAH は、8 時間の研究期間を通じて一定の注入速度で注入されます。 アセチルシステイン/プラセボは、同じ前腕に挿入された2番目の20G静脈カニューレを介して投与されます。 現在、エジンバラの王立診療所で使用されている静脈内アセチルシステイン製剤 (Parvolex、UCB Pharma Limited) を使用します。 プラセボは、注入用の塩化ナトリウム溶液になります。 アクティブまたはプラセボ注入は、無作為化された割り当て順序に従って、各研究日に臨床研究施設によって準備されます。

静脈血サンプリング 血液サンプルは、もう一方の前腕に挿入された 17G 静脈カニューレを介して取得されます。 -1時間（イヌリン/ PAH注入の開始）から8時間まで、1時間ごとに10回サンプルを採取します。合計 120 ml が使用されます。 血液も24時間（3日目の09.00）および5日目の72時間09.00にサンプリングされます。毎回24ml。

尿サンプリング 40ml の尿サンプルを 2 時間ごとに排尿後、1 日目の 0 時から 8 時まで、24 時間 (3 日目の 09.00) および 72 時間 (5 日目の 09.00) に採取します。 参加者は、3 日目と 5 日目の起床時に尿を排出するよう求められます。 各研究の終わりに、静脈カニューレが取り除かれ、止血が確認されます。 被験者には乾杯と温かい飲み物が提供され、ユニットを出る前に 30 分間観察されます。