Mechanismen für die Wirkung von Acetylcystein auf die Nierenfunktion nach Exposition gegenüber Röntgenkontrastmaterial

In dieser Studie werden wir die Hypothese testen, dass Acetylcystein eine renoprotektive Wirkung in RCIN durch einen antioxidativen und/oder renalen Vasodilatatormechanismus ausübt.

Wir werden einen strukturierten 4-teiligen Ansatz verfolgen und randomisierte kontrollierte Cross-Over-Studien verwenden, um die Wirkung von Acetylcystein auf die Nierenfunktion sowohl bei normalen als auch bei erkrankten Nieren und dann die Wirkung von Kontrastmitteln auf normale Nieren mit und ohne Acetylcystein-Behandlung zu bewerten. Wir werden auch eine randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie zur Angiographie bei CKD-Patienten mit und ohne Acetylcysteinbehandlung durchführen. Die vier Gruppen werden gleichzeitig untersucht. Gemäß der Entscheidung der MHRA handelt es sich bei dieser Studie um eine Phase-IV-Studie mit einem zugelassenen Medikament und nicht um eine Phase-I-Studie.

Die Studie wird gleichzeitig in vier Teilnehmergruppen durchgeführt, die Folgendes untersuchen:

1. gesunde Freiwillige, die Acetylcystein PO, Acetylcystein IV oder Placebo erhielten
2. Freiwillige mit CKD im Stadium III, die Acetylcystein PO, Acetylcystein IV oder Placebo erhielten
3. gesunde Freiwillige, die Röntgenkontrastmittel plus Acetylcystein PO, Acetylcystein IV oder Placebo erhielten
4. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium III, die Röntgenkontrastmittel für eine elektive Koronarangiographie plus Acetylcystein PO, Acetylcystein IV oder Placebo erhielten.

Die Studie wird in der Clinical Research Facility des Wellcome Trust an der Royal Infirmary of Edinburgh (RIE) durchgeführt. Freiwillige erhalten 120 £ zur Deckung von Reise- und anderen Ausgaben für jeden Studienarm.

STUDIEN 1 UND 2 In diesen Studien wird die Wirkung von Acetylcystein allein bei gesunden Freiwilligen oder bei Freiwilligen mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium III untersucht. Die Freiwilligen werden randomisiert einem dreifachen Crossover-Doppelblindvergleich von passendem Placebo mit oralen und intravenösen Verabreichungen von Acetylcystein unterzogen. Das primäre Ergebnis wird eine Veränderung des RBF sein (gemessen als para-Aminohippursäure [PAH]-Clearance). Darüber hinaus werden GFR (gemessen als Inulin-Clearance), Tubulusfunktion (fraktionelle Ausscheidung von Kalium und Natrium), oxidatives Gleichgewicht (gesamte oxidative Kapazität, Plasma- und Urin-Isoprostane) und Plasma- und Urin-Endothelin-1 untersucht. Die Pharmakokinetik von Acetylcystein wird gemessen, um IV- und PO-Schemata zu vergleichen.

Die Freiwilligen werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um bei drei Gelegenheiten im Abstand von mindestens zwei Wochen eine der folgenden zu erhalten:

A) Placebo-Kapseln PO plus eine intravenöse Infusion von Acetylcystein in normaler Kochsalzlösung. B) Acetylcystein-Kapseln PO, plus eine Infusion mit normaler Kochsalzlösung. C) Placebo-Kapseln PO plus eine Infusion mit normaler Kochsalzlösung.

DOSISBEGRÜNDUNG Derzeit liegen keine Daten vor, die die Wahl eines optimalen oralen oder intravenösen Acetylcystein-Regimes leiten könnten. In dieser Studie werden die Wirkungen einer intravenösen und einer oralen Dosis von Acetylcystein (IV 200 mg/kg; PO 68,6 mg/kg) bewertet, die den derzeit in der klinischen Praxis verwendeten sehr ähnlich sind. Es wird erwartet, dass die orale Dosis eine Plasmakonzentration erzeugt, die viel niedriger ist als die IV-Dosis; Es wird jedoch angenommen, dass ein First-Pass-Effekt nach oraler Verabreichung die Umwandlung von Acetylcystein in Cystein und dann Glutathion in der Leber erhöhen kann, wodurch die Wirksamkeit einer oralen Dosis erhöht wird. In den ersten klinischen Studien zu RCIN wurde eine willkürliche niedrig dosierte orale Therapie mit Acetylcystein – 600 mg zweimal täglich (BD) für 2 Tage, beginnend am Tag vor der Verabreichung des Farbstoffs (Gesamtdosis 2,4 g, 34,3 mg/kg bei einem 70 kg schweren Patienten) verwendet. Neuere Studien haben höhere Gesamtdosen von bis zu 1500 mg BD für 2 Tage verwendet (Gesamtdosis 6 g, 85,7 mg/kg bei einem 70 kg schweren Patienten). IV-Schemata wurden ebenfalls bewertet, da vorgeschlagen wurde, dass sie wirksam sind, wenn sie am selben Tag wie die Farbstoffverabreichung begonnen werden, anstatt am Vortag. Die erste Studie verwendete eine ähnliche Dosis wie die zur frühen Behandlung von Paracetamol-induzierter Hepatotoxizität – 150 mg/kg über 30 Minuten, dann 50 mg/kg über 4 Stunden (Gesamtdosis 200 mg/kg) – und berichtete weniger Nephropathie. Andere Studien verwendeten niedrigere Dosen (z. 500 mg über 15 Minuten [7,1 mg/kg bei 70 kg schweren Patienten] oder 1000 mg zweimal vor und nach dem Eingriff [28,5 mg/kg bei 70 kg schweren Patienten]) und fanden keinen Nutzen. Insgesamt scheint die Wahl des Acetylcystein-Regimes für frühere Studien eher auf der Leichtigkeit und früheren Praxis bei Paracetamol-Vergiftungen als auf dem Wissen über die Auswirkungen von Acetylcystein auf die Niere zu beruhen.

Wir haben uns aus zwei Gründen für ein überarbeitetes IV-Hochdosisschema entschieden, das auf PK-Daten basiert, die von Dr. L. Prescott nach Monte-Carlo-Simulationen veröffentlicht wurden (Dr. R. Thanacoody, Consultant Clinical Pharmacologist, Edinburgh Royal Infirmary, unveröffentlicht):

1. die RCT, die einen Nutzen von intravenös verabreichtem Acetylcystein zeigte, verwendete ein hochdosiertes Regime ähnlich dem für Paracetamol-Vergiftungen (150 mg/kg über 30 Minuten, dann 50 mg/kg über 4 Stunden). Die nachfolgenden negativen Studien verwendeten viel niedrigere Dosen, was darauf hindeutet, dass intravenös Acetylcystein möglicherweise in hohen Dosen verabreicht werden muss.
2. die hohe maximale Plasmakonzentration, die aus der schnellen Initialinfusion von Acetylcystein bei einer Paracetamol-Vergiftung resultiert, führt bei etwa 40 % der Patienten zu Übelkeit und bei etwa 20 % zu anaphylaktoiden Reaktionen. Obwohl diese Reaktionen routinemäßig auftreten und normalerweise leicht zu behandeln sind, ist es wichtig, die Häufigkeit solcher Reaktionen bei Studienteilnehmern zu reduzieren. Das überarbeitete Schema liefert eine ähnliche Menge Acetylcystein, verabreicht es jedoch gleichmäßiger über 7 Stunden, was zu einer niedrigeren Acetylcystein-Spitzenkonzentration und einer geringeren Wahrscheinlichkeit von Übelkeit und anaphylaktoiden Reaktionen führt (Dr. R. Thanacoody, unveröffentlicht).

Die Wahl des oralen Acetylcystein-Regimes ist zwangsläufig willkürlich. Wir werden 1200 mg verwenden, da es Hinweise darauf gibt, dass es wirksamer ist als die üblicherweise verabreichten 600 mg.

STUDIE 3 Diese Studie untersucht die Wirkung von Acetylcystein auf die Nierenfunktion bei gesunden Freiwilligen, die eine intravenöse Einzeldosis von 100 ml Visipaque 320 (Iodixanol, entsprechend 320 mg Iod/ml), ein isoosmolares nichtionisches Radiokontrastmittel, erhalten eine periphere Kanüle. Wir haben diese Dosis gewählt, weil 100 ml in der Royal Infirmary routinemäßig für die Koronarangiographie bei CNE-Patienten verwendet werden (Radiology Dept, persönliche Mitteilung). Größere Dosen bis zu 400 ml werden dann verwendet, wenn anschließend eine Angioplastie erforderlich ist. Solche Dosen fallen unter die Dosen, die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Martindale und der Literatur empfohlen werden. Das Sicherheitsprofil solcher Dosen bei gesunden Erwachsenen ist ausgezeichnet; bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist Iodixanol mindestens so sicher wie andere Kontrastmittel.

Die Freiwilligen werden in dieser Studie zu einem dreifachen Crossover-Doppelblindvergleich von Placebo mit oralen und intravenösen Behandlungen von Acetylcystein randomisiert. Sie erhalten keine Koronarangiographie, sondern nur das intravenöse Kontrastmittel.

Wir werden gesunde Freiwillige untersuchen, um die Auswirkungen von NAC und Kontrastmittel auf gesunde Nieren zu identifizieren. Dies wird Basisdaten für die Interpretation der Studien bei CKD-Patienten liefern. Während gesunde Patienten nach Kontrastmittelgabe nur selten RCIN bekommen, ist der derzeit verwendete Marker für RCIN (erhöhtes Serumkreatinin) ein grobes Maß für die Nierenfunktionsstörung, da die GFR nur abfällt, nachdem die renale RBF über einen signifikanten Zeitraum erheblich reduziert wurde . Es ist wahrscheinlich, dass bei gesunden Patienten kleine subklinische Veränderungen auftreten, die dabei helfen, festzustellen, wie sich Kontrastmittel und NAC auf die Niere auswirken.

STUDIE 4 In dieser Studie wird die Wirkung von Acetylcystein auf die Nierenfunktion bei stabilen CKD-Patienten im Stadium III untersucht, die 100 ml Iodixanol während einer routinemäßigen Koronarangiographie erhalten. Rekrutierte Patienten erhalten keine multiplen Angiographien, daher wird Studie 4 kein Crossover-Vergleich sein, sondern eine randomisierte kontrollierte Studie mit oralem Acetylcystein vs. intravenös verabreichtem Acetylcystein vs. Placebo. Die Ergebnisse der Studien 1-3 werden in die Analyse und Interpretation dieser Studie einfließen.

MESSUNGEN DER NIERENFUNKTION Die meisten früheren RCTs haben eher Veränderungen der Serum-Kreatinin-Konzentration gemessen als irgendwelche direkten Messungen der Niereninsuffizienz. Die Serumkreatininkonzentration kann Informationen über die GFR liefern. Es ist jedoch nicht genau, da es durch Ernährung, Alterung und Muskelmasse beeinflusst wird. Darüber hinaus senkt Acetylcystein auch die Serumkreatininkonzentration selbst, was darauf hindeutet, dass das in den RCTs festgestellte niedrigere Kreatinin möglicherweise nicht wirklich eine verbesserte Nierenfunktion widerspiegelt. Die GFR ist der beste Marker für die globale Nierenfunktion. Es kann direkt mit der 51Cr-EDTA-Methode gemessen werden, aber dies ist eine komplizierte Technik. Wir werden eine alternative Methode anwenden, indem wir die Plasmaclearance von Inulin messen. Die Cystatin-C-Konzentration im Serum kann ein besserer GFR-Marker sein als Kreatinin. Cystatin C ist eine kleine Cysteinprotease, die von allen kernhaltigen Zellen mit einer festen Rate ausgeschieden wird und nicht durch Ernährung oder Muskelmasse beeinflusst wird. Bei RCIN erreicht die Serum-Cystatin-Konzentration ihren Höhepunkt und normalisiert sich schneller als Kreatinin. Wir werden Cystatin C bei diesen Patienten messen, um zu beurteilen, ob es in zukünftigen RCTs ein besserer Marker für GFR wäre.

Veränderungen der Nierendurchblutung nach Acetylcystein- und/oder Kontrastmittelgabe werden durch Messung der Plasma-PAH-Clearance beurteilt. Endothelin-1 (ET-1) ist ein potenter endogener Vasokonstriktor, und ein erhöhter ET-1-Wert im Urin wurde mit der Entwicklung von RCIN in Verbindung gebracht. Veränderungen in der renalen ET-1-Produktion werden nach Acetylcystein und/oder Kontrastmittel gemessen, indem die ET-1-Konzentrationen in Plasma und Urin gemessen und seine fraktionelle Ausscheidung berechnet werden. Die tubuläre Nierenfunktion wird durch Messen der fraktionierten Natrium- und Kaliumausscheidung der Niere beurteilt. Verringerungen der fraktionierten Ausscheidung dieser Ionen liefern Informationen über die Nierendurchblutung und die tubuläre Funktion und wurden zuvor in RCIN festgestellt. Wir werden auch die Urinspiegel von Proteinen messen, die von beschädigten Tubuluszellen freigesetzt werden.

Da Acetylcystein den oxidativen Zustand verändern sollte, werden wir das oxidative Gleichgewicht durch Tests auf Isoprostane im Plasma und Urin, Plasma-N-Acetylcystein, Glutathion in peripheren Blutzellen und die gesamte antioxidative Kapazität messen.

VERABREICHUNG VON ORALEM ACETYLCYSTEIN/PLACEBO Die Teilnehmer erhalten 3 Blisterpackungen mit Acetylcystein- oder Placebo-Kapseln und werden gebeten, die entsprechenden Kapseln um 08.00 Uhr und 20.00 Uhr am Tag vor dem Studientag (Tag 1; Tag 2 ist der Tag, an dem sie in der CNI verbracht werden) einzunehmen. . Sie werden auch gebeten, zusätzlich 500 ml Wasser zu trinken, um eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu gewährleisten. Hartkapseln, die 600 mg Acetylcystein oder ein passendes Placebo (Lactose PhEur 600 mg) enthalten, werden von Tayside Pharmaceuticals, Dundee, hergestellt und in Patientenpackungen mit 8 Kapseln verpackt. Die Kapseln werden an die Krankenhausapotheke geliefert und den Teilnehmern gemäß der randomisierten Zuteilungsreihenfolge zur Verfügung gestellt.

INTRAVENÖSE VERABREICHUNG VON ARZNEIMITTELN Inulin und PAH werden über eine in den Unterarm eingeführte 20-G-Venenkanüle verabreicht. Inulin und PAH werden während des 8-stündigen Studienzeitraums mit einer konstanten Infusionsrate infundiert. Acetylcystein/Placebo wird über eine zweite 20-G-Venenkanüle verabreicht, die in denselben Unterarm eingeführt wird. Wir werden das derzeit in der Royal Infirmary of Edinburgh (Parvolex, UCB Pharma Limited) verwendete intravenöse Acetylcystein-Präparat verwenden. Placebo wird eine Natriumchloridlösung zur Infusion sein. Aktiv- oder Placebo-Infusionen werden von der Clinical Research Facility an jedem Studientag gemäß der randomisierten Zuteilungsreihenfolge zubereitet.

VENÖSE BLUTENTNAHME Blutproben werden über eine 17G-Venenkanüle entnommen, die in den anderen Unterarm eingeführt wird. Proben werden 10 Mal stündlich von -1 Uhr (Beginn der Inulin/PAH-Infusion) bis 8 Uhr entnommen; insgesamt werden 120 ml eingenommen. Blut wird auch um 24 Uhr (09.00 Uhr an Tag 3) und 72 Uhr 09.00 Uhr an Tag 5 entnommen); Jeweils 24 ml.

URINPROBENAHME 40-ml-Urinproben werden nach dem Wasserlassen alle zwei Stunden entnommen, von 0 Uhr bis 8 Uhr an Tag 1 und erneut um 24 Uhr (09.00 Uhr an Tag 3) und 72 Uhr (09.00 Uhr an Tag 5). Die Teilnehmer werden gebeten, an den Tagen 3 und 5 beim Aufwachen Urin zu entleeren. Am Ende jeder Studie werden die Venenkanülen entfernt und die Hämostase bestätigt. Die Probanden erhalten Toast und ein warmes Getränk und werden 30 Minuten lang beobachtet, bevor sie die Einheit verlassen.