Mekanismer for virkningen af ​​acetylcystein på nyrefunktionen efter eksponering for radiografisk kontrastmateriale

I dette studie vil vi teste hypotesen om, at acetylcystein udøver en genbeskyttende effekt i RCIN ved hjælp af en antioxidant og/eller renal vasodilator mekanisme.

Vi vil tage en struktureret 4-delt tilgang, ved at bruge randomiserede kontrollerede cross-over studier til at vurdere effekten af ​​acetylcystein på nyrefunktionen i både normale og syge nyrer, og derefter effekten af ​​kontrast på normale nyrer, med og uden acetylcystein behandling. Vi vil også udføre et parallelgruppe randomiseret kontrolleret forsøg med angiografi på CKD-patienter med og uden acetylcysteinbehandling. De fire grupper vil blive studeret samtidigt. Ifølge MHRA's beslutning er denne undersøgelse et fase IV-forsøg med en autoriseret medicin snarere end et fase I-forsøg.

Undersøgelsen vil blive udført samtidigt i fire grupper af deltagere, der studerer:

1. raske frivillige, der får acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo
2. frivillige med stadium III CKD, der modtager acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo
3. raske frivillige, der får radiografisk kontrast plus acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo
4. patienter med stadium III CKD, der modtager radiografisk kontrast til elektiv koronar angiografi plus acetylcystein PO, acetylcystein IV eller placebo.

Undersøgelsen vil blive udført i Wellcome Trust Clinical Research Facility på Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Frivillige vil blive betalt £120 til dækning af rejse- og andre udgifter for hver studiegren.

UNDERSØGELSE 1 OG 2 Disse undersøgelser vil vurdere effekten af ​​acetylcystein alene hos raske frivillige eller hos frivillige med stadium III CKD. Frivillige vil blive randomiseret til en tre-vejs, cross-over, dobbeltblind sammenligning af matchet placebo med orale og intravenøse regimer af acetylcystein. Det primære resultat vil være ændring i RBF (målt som para-aminohippursyre [PAH] clearance). Derudover vil GFR (målt som inulinclearance), tubulær funktion (fraktionel udskillelse af kalium og natrium), oxidativ balance (total oxidativ kapacitet, plasma og urinisoprostaner) samt plasma og urinendothelin-1 blive analyseret. Acetylcysteins farmakokinetik vil blive målt for at sammenligne IV- og PO-regimer.

Frivillige vil blive randomiseret til at modtage ved tre lejligheder, adskilt af mindst to uger, en af:

A) placebokapsler PO plus en IV-infusion af acetylcystein i normalt saltvand. B) acetylcysteinkapsler PO plus en infusion af normalt saltvand. C) placebokapsler PO plus en infusion af normalt saltvand.

DOSERINGSBESKRIVELSE Der er i øjeblikket ingen data til at vejlede valget af en optimal oral eller IV acetylcystein-kur. Denne undersøgelse vil vurdere virkningerne af en IV og en oral dosis af acetylcystein (IV 200mg/kg; PO 68,6 mg/kg), som er meget lig dem, der i øjeblikket anvendes i klinisk praksis. Den orale dosis forventes at producere en plasmakoncentration, der er meget lavere end IV-dosis; det menes imidlertid, at en first pass-effekt efter oral administration kan øge omdannelsen i leveren af ​​acetylcystein til cystein og derefter glutathion, hvilket øger effektiviteten af ​​en oral dosis. De første kliniske forsøg i RCIN brugte et vilkårligt lavdosis oralt regime af acetylcystein - 600 mg to gange dagligt (BD) i 2 dage, startende dagen før farvestofadministration (samlet dosis 2,4 g, 34,3 mg/kg i en patient på 70 kg). Nylige undersøgelser har brugt højere totale doser på op til 1500 mg BD i 2 dage (samlet dosis 6 g, 85,7 mg/kg i en patient på 70 kg). IV-regimer er også blevet vurderet, da de er blevet foreslået at være effektive, når de startes samme dag som farvestofindgivelsen, snarere end dagen før. Det første forsøg brugte en dosis svarende til den, der blev brugt til tidlig behandling af paracetamol-induceret hepatotoksicitet - 150 mg/kg over 30 minutter, derefter 50 mg/kg over 4 timer (samlet dosis 200 mg/kg) - og rapporterede mindre nefropati. Andre undersøgelser brugte lavere doser (f. 500 mg over 15 minutter [7,1 mg/kg i 70 kg patient] eller 1000 mg to gange, før og efter proceduren, [28,5 mg/kg i 70 kg patient]) og fandt ingen fordel. Samlet set synes valget af acetylcystein-kur til tidligere undersøgelser at have været baseret på lethed og tidligere praksis i paracetamolforgiftning snarere end viden om acetylcysteins virkning på nyrerne.

Vi har valgt et revideret IV højdosis-regime afledt af PK-data offentliggjort af Dr. L. Prescott efter Monte Carlo-simuleringer (Dr. R Thanacoody, Consultant Clinical Pharmacologist, Edinburgh Royal infirmary, upubliceret) af 2 grunde:

1. RCT'en, der viste fordele med IV acetylcystein, brugte et højdosisregime svarende til det, der blev brugt til paracetamolforgiftning (150 mg/kg over 30 minutter, derefter 50 mg/kg over 4 timer). De efterfølgende negative undersøgelser brugte meget lavere doser, hvilket tyder på, at IV acetylcystein muligvis skal gives i høje doser.
2. den høje maksimale plasmakoncentration, der er resultatet af den hurtige initiale infusion af acetylcystein til paracetamolforgiftning, giver kvalme hos omkring 40 % af patienterne og anafylaktoide reaktioner hos omkring 20 %. Selvom disse reaktioner er rutinemæssige og normalt lette at behandle, er det vigtigt at reducere frekvensen af ​​sådanne reaktioner hos deltagerne i undersøgelsen. Det reviderede regime giver en tilsvarende mængde acetylcystein, men administrerer det mere jævnt over 7 timer, hvilket giver en lavere maksimal acetylcysteinkoncentration og en lavere sandsynlighed for kvalme og anafylaktoide reaktioner (Dr. R Thanacoody, upubliceret).

Valget af oral acetylcystein-kur er nødvendigvis vilkårlig. Vi vil bruge 1200 mg, da der er noget, der tyder på, at det er mere effektivt end de mere almindeligt administrerede 600 mg.

STUDIE 3 Denne undersøgelse vil vurdere effekten af ​​acetylcystein på nyrefunktionen hos raske frivillige, der får en enkelt IV 100ml dosis Visipaque 320 (iodixanol, svarende til 320 mg jod/ml), et iso-osmolært ikke-ionisk radiokontrastmiddel, via en perifer kanyle. Vi valgte denne dosis, fordi 100 ml rutinemæssigt anvendes på Royal Infirmary til koronar angiografi hos CKD-patienter (Radiology Dept, personlig kommunikation). Større doser på op til 400 ml anvendes derefter, hvis der efterfølgende er behov for en angioplastik. Sådanne doser falder inden for de doser, der anbefales i produktresuméet, Martindale og litteraturen. Sikkerhedsprofilen for sådanne doser hos raske voksne er fremragende; hos patienter med CKD er iodixanol mindst lige så sikkert som andre kontrastmidler.

Frivillige vil i denne undersøgelse blive randomiseret til en tre-vejs, cross-over, dobbeltblind sammenligning af placebo med orale og intravenøse regimer af acetylcystein. De vil ikke modtage koronar angiografi, kun den intravenøse kontrast.

Vi vil studere raske frivillige for at identificere virkningerne af NAC og kontrast på sunde nyrer. Dette vil give baseline data til fortolkning af undersøgelserne i CKD-patienter. Mens raske patienter sjældent får RCIN efter kontrastindgivelse, er den aktuelt anvendte markør for RCIN (forhøjet serumkreatinin) et råt mål for nyreinsufficiens - da GFR først vil falde efter nyre-RBF er blevet væsentligt reduceret i en betydelig periode. . Det er sandsynligt, at der vil forekomme små subkliniske ændringer hos raske patienter, som vil hjælpe med at bestemme, hvordan kontrast og NAC påvirker nyren.

UNDERSØGELSE 4 Denne undersøgelse vil vurdere effekten af ​​acetylcystein på nyrefunktionen hos stabile stadium III CKD-patienter, der får 100 ml iodixanol under rutinemæssig koronar angiografi. Rekrutterede patienter vil ikke modtage flere angiografier, så undersøgelse 4 vil ikke være en crossover-sammenligning, men en randomiseret kontrolleret undersøgelse af oral acetylcystein vs. IV acetylcystein vs. placebo. Resultaterne fra undersøgelserne 1-3 vil danne grundlag for analysen og fortolkningen af ​​denne undersøgelse.

MÅLINGER AF NYREFUNKTION De fleste tidligere RCT'er har målt ændringer i serumkreatininkoncentrationen i stedet for direkte mål for nyresvigt. Serumkreatininkoncentration kan give information om GFR. Det er dog ikke nøjagtigt, da det er påvirket af kost, aldring og muskelmasse. Ydermere sænker acetylcystein også serumkreatininkoncentrationen i sig selv, hvilket tyder på, at det lavere kreatinin, der er noteret i RCT'erne, måske ikke faktisk afspejler forbedret nyrefunktion. GFR er den bedste markør for global nyrefunktion. Det kan måles direkte ved hjælp af 51Cr-EDTA-metoden, men dette er en kompliceret teknik. Vi vil bruge en alternativ metode ved at måle plasmaclearance af inulin. Serum cystatin C koncentration kan være en bedre markør for GFR end kreatinin. Cystatin C er en lille cysteinprotease, der udskilles med en fast hastighed af alle nukleerede celler og ikke påvirkes af diæt eller muskelmasse. I RCIN topper serumcystatinkoncentrationen og normaliseres hurtigere end kreatinin. Vi vil måle cystatin C i disse patienter for at vurdere, om det ville være en bedre markør for GFR i fremtidige RCT'er.

Ændringer i renal blodgennemstrømning efter acetylcystein- og/eller kontrastadministration vil blive vurderet ved at måle plasma-PAH-clearance. Endothelin-1 (ET-1) er en potent endogen vasokonstriktor, og øget ET-1 i urinen er blevet forbundet med udviklingen af ​​RCIN. Ændringer i renal ET-1-produktion vil blive målt efter acetylcystein og/eller kontrast ved at måle ET-1-koncentrationer i plasma og urin og beregne dets fraktionelle udskillelse. Renal tubulær funktion vil blive vurderet ved at måle nyrens fraktionelle udskillelse af natrium og kalium. Reduktioner i fraktioneret udskillelse af disse ioner vil give information om nyreperfusion og tubulær funktion og er tidligere blevet noteret i RCIN. Vi vil også måle urinniveauer af proteiner frigivet fra beskadigede tubulære celler.

Da acetylcystein bør ændre oxidativ tilstand, vil vi måle den oxidative balance gennem analyser for plasma- og urinisoprostaner, plasma-N-acetylcystein, perifer blodcelle-glutathion og total antioxidantkapacitet.

ADMINISTRATION AF ORAL ACETYLCYSTEIN/PLACEBO Deltagerne vil modtage 3 blisterpakninger med acetylcystein eller placebo-kapsler og blive bedt om at tage de passende kapsler kl. 08.00 og 20.00 dagen før undersøgelsesdagen (dag 1; dag 2 er dagen brugt i CRF). . De vil også blive bedt om at drikke 500 ml ekstra vand for at sikre tilstrækkelig hydrering. Hårde kapsler indeholdende acetylcystein 600 mg eller matchet placebo (Lactose PhEur 600 mg) vil blive fremstillet af Tayside Pharmaceuticals, Dundee, og pakket i patientpakninger med 8 kapsler. Kapslerne vil blive leveret til hospitalsapoteket og leveret til deltagerne i henhold til den randomiserede tildelingsrækkefølge.

INTRAVENØS ADMINISTRATION AF LÆGEMIDLER Inulin og PAH vil blive indgivet gennem en 20G venøs kanyle indsat i underarmen. Inulin og PAH vil blive infunderet med en konstant infusionshastighed gennem hele undersøgelsesperioden på 8 timer. Acetylcystein/placebo vil blive indgivet gennem en anden 20G venekanyle indsat i den samme underarm. Vi vil bruge det intravenøse acetylcysteinpræparat, der i øjeblikket anvendes i Royal Infirmary of Edinburgh (Parvolex, UCB Pharma Limited). Placebo vil være natriumchloridopløsning til infusion. Aktive eller placebo-infusioner vil blive forberedt af den kliniske forskningsfacilitet på hver undersøgelsesdag i henhold til den randomiserede tildelingsrækkefølge.

VENØS BLODPRØVE Blodprøver vil blive taget via en 17G venekanyle indsat i den anden underarm. Der tages prøver hver time ved 10 lejligheder fra -1 time (begyndelsen af ​​inulin/PAH-infusionen) til 8 timer; der vil blive taget i alt 120 ml. Der vil også blive taget blodprøver kl. 24.00 (09.00 på dag 3) og 72.00.09.00 på dag 5; 24 ml hver gang.

URINPRØVE 40 ml urinprøver tages efter tømning hver anden time, fra 0.00 til 8.00 på dag 1, og igen kl. 24.00 (09.00 på dag 3) og 72.00 (09.00 på dag 5). Deltagerne vil blive bedt om at tømme urin, når de vågner på dag 3 og 5. Ved afslutningen af ​​hver undersøgelse vil venekanylerne blive fjernet og hæmostasen bekræftet. Forsøgspersonerne vil blive forsynet med toast og en varm drik og observeret i 30 minutter, før de forlader enheden.