Az acetilciszteinnek a veseműködésre gyakorolt ​​hatásának mechanizmusai radiográfiás kontrasztanyaggal való érintkezés után

Ebben a tanulmányban azt a hipotézist teszteljük, hogy az acetilcisztein renoprotektív hatást fejt ki az RCIN-ben egy antioxidáns és/vagy vese értágító mechanizmus révén.

Strukturált, 4 részből álló megközelítést alkalmazunk, randomizált, kontrollált keresztezett vizsgálatokkal, hogy felmérjük az acetilcisztein hatását a veseműködésre mind a normál, mind a beteg vesékben, majd a kontraszt hatását a normál vesékre, acetilcisztein-kezeléssel és anélkül. Egy párhuzamos csoportos, randomizált, kontrollált angiográfiás vizsgálatot is végzünk CKD-s betegeken, acetilcisztein kezeléssel és anélkül. A négy csoportot egyidejűleg tanulmányozzuk. Az MHRA döntése szerint ez a vizsgálat egy engedélyezett gyógyszer IV. fázisú vizsgálata, nem pedig egy fázis I.

A vizsgálatot egyidejűleg négy résztvevőcsoportban végzik el, a következőket tanulmányozva:

1. egészséges önkéntesek, akik acetilciszteint PO, acetilciszteint IV vagy placebót kaptak
2. stádiumú CKD-ben szenvedő önkéntesek, akik acetilciszteint PO, acetilciszteint IV vagy placebót kapnak
3. egészséges önkéntesek, akik radiográfiás kontrasztanyagot kapnak PO acetilciszteinnel, acetilciszteinnel IV vagy placebóval
4. stádiumú CKD-ben szenvedő betegek, akik radiográfiai kontrasztot kapnak elektív koszorúér angiográfiához plusz acetilcisztein PO, acetilcisztein IV vagy placebo.

A vizsgálatot az Edinburgh-i Királyi Kórház Wellcome Trust Klinikai Kutatóintézetében (RIE) végzik. Az önkéntesek 120 GBP-t kapnak az utazási és egyéb költségek fedezésére minden egyes tanulmányi kar esetében.

1. ÉS 2. VIZSGÁLAT Ezek a vizsgálatok az acetilcisztein önmagában adott hatását értékelik egészséges önkénteseken vagy III. stádiumú CKD-ben szenvedő önkénteseken. Az önkénteseket véletlenszerűen besorolják a megfelelő placebó és az orális és intravénás acetilcisztein adagolási rendjének háromoldalú, keresztezett, kettős vak összehasonlítására. Az elsődleges eredmény az RBF változása lesz (para-amino-hippursav [PAH] clearance-ben mérve). Ezenkívül a GFR-t (inulin-clearance-ben mérve), a tubuláris funkciót (a kálium és a nátrium részleges kiválasztódása), az oxidatív egyensúlyt (teljes oxidatív kapacitás, a plazma és a vizelet izoprosztánjai), valamint a plazma és a vizelet endotelin-1-ét vizsgálják. Az acetilcisztein farmakokinetikáját mérjük az intravénás és PO-sémák összehasonlításához.

Az önkéntesek véletlenszerűen kerülnek kiválasztásra, hogy három alkalommal, legalább két héttel elválasztva megkapják az alábbiak egyikét:

A) placebo kapszulák PO, plusz egy IV infúziós acetilcisztein normál sóoldatban. B) acetilcisztein kapszula PO, plusz normál sóoldat infúziója. C) placebo kapszulák PO, plusz normál sóoldat infúziója.

ADAGOK INDOKLÁSA Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek az optimális orális vagy intravénás acetilcisztein adagolási rend kiválasztásához vezetnének. Ez a vizsgálat az acetilcisztein intravénás és orális dózisának (iv. 200 mg/kg; PO 68,6 mg/kg) hatását értékeli, amelyek nagyon hasonlóak a klinikai gyakorlatban jelenleg használtakhoz. Az orális dózis várhatóan sokkal alacsonyabb plazmakoncentrációt eredményez, mint az intravénás adag; mindazonáltal úgy gondolják, hogy az orális adagolás utáni first pass hatás fokozhatja az acetilciszteinnek a májban ciszteinné, majd glutationná történő átalakulását, növelve az orális dózis hatékonyságát. Az RCIN-ben végzett első klinikai vizsgálatok tetszőleges, alacsony dózisú orális acetilciszteint alkalmaztak – 600 mg naponta kétszer (BD) 2 napon keresztül, a festék beadása előtti nappal kezdve (teljes dózis 2,4 g, 34,3 mg/kg egy 70 kg-os betegnél). A közelmúltban végzett vizsgálatok magasabb összdózist alkalmaztak, akár 1500 mg BD-t is 2 napon keresztül (a teljes dózis 6 g, 85,7 mg/kg 70 kg-os betegnél). Az intravénás adagolási rendeket is értékelték, mivel azt javasolták, hogy hatásosak legyenek, ha a festék beadásával egy napon kezdik, nem pedig az azt megelőző napon. Az első kísérletben a paracetamol által kiváltott hepatotoxicitás korai kezeléséhez hasonló adagot használtak – 150 mg/kg 30 perc alatt, majd 50 mg/kg 4 órán keresztül (teljes dózis 200 mg/kg) – és kevesebb nephropathiáról számoltak be. Más vizsgálatok alacsonyabb dózisokat alkalmaztak (pl. 500 mg 15 perc alatt [7,1 mg/ttkg 70 kg-os betegnél] vagy 1000 mg kétszer, a beavatkozás előtt és után [28,5 mg/kg 70 kg-os betegnél]), és nem találtak semmilyen előnyt. Összességében úgy tűnik, hogy az acetilcisztein kezelési rendjének megválasztása a korábbi vizsgálatokhoz a paracetamolmérgezés egyszerűségén és korábbi gyakorlatán alapult, nem pedig az acetilcisztein vesére gyakorolt ​​hatásának ismeretén.

Két okból választottunk egy felülvizsgált IV. nagy dózisú adagolási rendet, amely Dr. L. Prescott által Monte Carlo szimulációkat követően közzétett farmakokinetikai adatokból származik (Dr. R. Thanacoody, klinikai gyógyszerész konzultáns, Edinburgh Royal infirmary, nem publikált):

1. az RCT, amely az intravénás acetilcisztein kezelésének előnyeit mutatta, a paracetamol mérgezésnél alkalmazotthoz hasonló nagy dózisú adagolási rendet használt (150 mg/kg 30 perc alatt, majd 50 mg/kg 4 órán keresztül). Az ezt követő negatív vizsgálatok sokkal alacsonyabb dózisokat alkalmaztak, ami arra utal, hogy az acetilciszteint intravénásan nagy dózisban kell beadni.
2. a paracetamol mérgezés miatti gyors kezdeti acetilcisztein infúzióból származó magas plazma csúcskoncentráció a betegek körülbelül 40%-ánál hányingert és körülbelül 20%-ban anafilaktoid reakciókat okoz. Bár ezek a reakciók rutinszerűek és általában könnyen kezelhetők, fontos csökkenteni az ilyen reakciók arányát a vizsgálatban résztvevőknél. A felülvizsgált adagolási rend hasonló mennyiségű acetilciszteint biztosít, de egyenletesebben adják be 7 órán keresztül, ami alacsonyabb acetilcisztein csúcskoncentrációt eredményez, és kisebb a hányinger és anafilaktoid reakciók valószínűsége (Dr R. Thanacoody, nem publikált).

Az orális acetilcisztein kezelési rendjének megválasztása szükségszerűen önkényes. 1200 mg-ot fogunk használni, mivel bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy ez hatékonyabb, mint a szokásosan alkalmazott 600 mg.

3. VIZSGÁLAT Ez a vizsgálat az acetilciszteinnek a vesefunkcióra gyakorolt ​​hatását értékeli egészséges önkénteseken, akik egyszeri 100 ml-es iv. dózisban Visipaque 320-at kaptak (jodixanol, amely 320 mg jód/ml-nek felel meg), egy izoozmoláris, nem ionos radiokontraszt anyag. perifériás kanül. Azért választottuk ezt az adagot, mert a Királyi Kórházban rutinszerűen 100 ml-t használnak szívkoszorúér-angiográfiára CKD-s betegeknél (Radiológiai Osztály, személyes kommunikáció). Nagyobb, akár 400 ml-es adagok is alkalmazhatók, ha ezt követően angioplasztikára van szükség. Az ilyen adagok a termékjellemzők összefoglalójában (Martindale) és a szakirodalomban ajánlott adagokon belül esnek. Az ilyen dózisok biztonságossági profilja egészséges felnőtteknél kiváló; CKD-ben szenvedő betegeknél a jodixanol legalább olyan biztonságos, mint a többi kontrasztanyag.

Ebben a vizsgálatban az önkénteseket véletlenszerűen besorolják a placebó és az orális és intravénás acetilcisztein adagolásának háromirányú, keresztezett, kettős vak összehasonlítására. Nem kapnak koszorúér-angiográfiát, csak intravénás kontrasztot.

Egészséges önkénteseket fogunk tanulmányozni annak érdekében, hogy azonosítsuk a NAC és a kontraszt egészséges vesékre gyakorolt ​​hatását. Ez kiindulási adatokat szolgáltat a CKD-betegeken végzett vizsgálatok értelmezéséhez. Ezen túlmenően, míg az egészséges betegek ritkán kapnak RCIN-t kontraszt beadása után, az RCIN (emelkedett szérum kreatinin) jelenleg használt markere a veseműködési zavar durva mérőszáma – mivel a GFR csak akkor fog csökkenni, ha a vese RBF jelentős ideig jelentősen csökkent. . Valószínű, hogy egészséges betegekben kis szubklinikai változások következnek be, amelyek segítenek meghatározni, hogy a kontraszt és a NAC hogyan befolyásolja a vesét.

4. VIZSGÁLAT Ez a vizsgálat az acetilcisztein vesefunkcióra gyakorolt ​​hatását értékeli stabil III. stádiumú CKD-s betegeknél, akik 100 ml jodixanolt kapnak a rutin koszorúér angiográfia során. A toborzott betegek nem kapnak többszörös angiográfiát, így a 4. vizsgálat nem keresztezett összehasonlítás, hanem egy randomizált, kontrollált vizsgálat az orális acetilcisztein vs. IV acetilcisztein vs. placebo vizsgálata. Az 1-3. tanulmányok eredményei adnak okot a tanulmány elemzéséhez és értelmezéséhez.

A VESEFUNKCIÓ MÉRÉSE A legtöbb korábbi RCT a szérum kreatinin-koncentráció változásait mérték, nem pedig a veseelégtelenség közvetlen mérését. A szérum kreatinin koncentrációja információt szolgáltathat a GFR-ről. Ez azonban nem pontos, mivel befolyásolja az étrend, az öregedés és az izomtömeg. Ezenkívül az acetilcisztein magát a szérum kreatininkoncentrációt is csökkenti, ami arra utal, hogy az RCT-kben feltüntetett alacsonyabb kreatinin nem feltétlenül tükrözi a javult vesefunkciót. A GFR a globális veseműködés legjobb markere. Közvetlenül mérhető az 51Cr-EDTA módszerrel, de ez egy bonyolult technika. Alternatív módszert fogunk alkalmazni az inulin plazma clearance-ének mérésével. A szérum cisztatin C koncentrációja jobb GFR markere lehet, mint a kreatinin. A cisztatin C egy kis cisztein-proteáz, amelyet rögzített sebességgel választ ki az összes magos sejt, és nem befolyásolja az étrend vagy az izomtömeg. Az RCIN-ben a szérum cisztatin-koncentráció csúcspontja és gyorsabban normalizálódik, mint a kreatinin. Meg fogjuk mérni a cisztatin C-t ezeknél a betegeknél, hogy felmérjük, vajon jobb markere lenne-e a GFR-nek a jövőbeni RCT-kben.

A vese véráramlásának változásait acetilcisztein és/vagy kontraszt beadása után a plazma PAH-clearance mérésével kell értékelni. Az endothelin-1 (ET-1) erős endogén érszűkítő, és a vizelet ET-1 mennyiségének növekedését összefüggésbe hozták az RCIN kialakulásával. A vese ET-1 termelésében bekövetkezett változásokat az acetilcisztein és/vagy a kontraszt után mérik az ET-1 koncentrációjának mérésével a plazmában és a vizeletben, és kiszámítják frakcionált kiválasztódását. A vese tubuláris működését a vese részleges nátrium- és káliumkiválasztásának mérésével értékelik. Ezen ionok frakcionált kiválasztódásának csökkenése információkat szolgáltat a vese perfúziójáról és a tubuláris funkcióról, és ezt korábban az RCIN-ben is feljegyezték. Megmérjük a sérült tubuláris sejtekből felszabaduló fehérjék vizeletszintjét is.

Mivel az acetilciszteinnek módosítania kell az oxidatív állapotot, az oxidatív egyensúlyt a plazma és a vizelet izoprosztánjaira, a plazma N-acetilciszteinére, a perifériás vérsejtek glutationjára és a teljes antioxidáns kapacitásra vonatkozó tesztekkel mérjük.

AZ ORÁLIS ACETILCISZTEIN/PLACEBO ALKALMAZÁSA A résztvevők 3 buborékcsomagolásban acetilciszteint vagy placebo kapszulát kapnak, és felkérik őket, hogy vegyék be a megfelelő kapszulákat a vizsgálati napot megelőző napon (1. nap; 2. nap a CRF-ben töltött nap) . A megfelelő hidratálás érdekében további 500 ml vizet kell inni. A 600 mg acetilciszteint vagy a megfelelő placebót (Lactose PhEur 600 mg) tartalmazó kemény kapszulákat a Tayside Pharmaceuticals, Dundee készíti, és 8 kapszulát tartalmazó betegcsomagokba csomagolja. A kapszulákat a kórházi gyógyszertárba szállítják, és a véletlenszerű kiosztási sorrend szerint adják át a résztvevőknek.

GYÓGYSZEREK INTRAVÉNÁLIS BEADÁSA Az inulint és a PAH-t az alkarba helyezett 20G-os vénás kanülön keresztül kell beadni. Az inulint és a PAH-t állandó infúziós sebességgel adják be a 8 órás vizsgálati időszak alatt. Az acetilciszteint/placebót egy másik 20G-os vénás kanülön keresztül kell beadni, amelyet ugyanabba az alkarba helyeznek be. Az Edinburgh-i Királyi Kórházban (Parvolex, UCB Pharma Limited) jelenleg használt intravénás acetilcisztein készítményt fogjuk használni. A placebo nátrium-klorid oldatos infúzió. Aktív vagy placebo infúziókat készít a Klinikai Kutatóintézet minden vizsgálati napon a véletlenszerű elosztási sorrend szerint.

VÉNÁS VÉR MINTAVÉTEL A vérmintákat a másik alkarba helyezett 17G vénás kanülön keresztül veszik. A mintákat óránként 10 alkalommal veszik -1 órától (az inulin/PAH infúzió kezdete) 8 óráig; összesen 120 ml-t veszünk el. Vérmintát is vesznek 24 órakor (a 3. napon 09:00-kor) és az 5. napon 72 órakor 09:00-kor; 24 ml minden alkalommal.

VIZELETMINTAVÉTEL 40 ml vizeletmintát veszünk ürítés után kétóránként, az 1. napon 0 órától 8 óráig, majd ismét 24 órakor (3. napon 09.00) és 72.00 órakor (5. napon 09.00-kor). A résztvevőket arra kérik, hogy ürítsék ki a vizeletet ébredéskor a 3. és 5. napon. Minden vizsgálat végén eltávolítják a vénás kanülöket, és megerősítik a hemosztázist. Az alanyokat pirítóssal és meleg itallal látják el, és 30 percig megfigyelik, mielőtt elhagyják az egységet.