Mecanismos para el efecto de la acetilcisteína en la función renal después de la exposición a material de contraste radiográfico

En este estudio probaremos la hipótesis de que la acetilcisteína ejerce un efecto renoprotector en RCIN por un mecanismo antioxidante y/o vasodilatador renal.

Tomaremos un enfoque estructurado de 4 partes, utilizando estudios cruzados controlados aleatorios para evaluar el efecto de la acetilcisteína en la función renal en riñones normales y enfermos, y luego el efecto del contraste en los riñones normales, con y sin tratamiento con acetilcisteína. También realizaremos un ensayo controlado aleatorio de grupos paralelos de angiografía en pacientes con CKD con y sin tratamiento con acetilcisteína. Los cuatro grupos se estudiarán simultáneamente. Según la decisión de la MHRA, este estudio es un ensayo de fase IV de un medicamento autorizado en lugar de un ensayo de fase I.

El estudio se realizará simultáneamente en cuatro grupos de participantes, estudiando:

1. voluntarios sanos que recibieron acetilcisteína PO, acetilcisteína IV o placebo
2. voluntarios con ERC en estadio III que reciben acetilcisteína VO, acetilcisteína IV o placebo
3. voluntarios sanos que recibieron contraste radiográfico más acetilcisteína VO, acetilcisteína IV o placebo
4. pacientes con ERC en estadio III que reciben contraste radiográfico para angiografía coronaria electiva más acetilcisteína VO, acetilcisteína IV o placebo.

El estudio se realizará en el Centro de Investigación Clínica Wellcome Trust en el Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). A los voluntarios se les pagarán £120 para cubrir los gastos de viaje y otros gastos de cada rama del estudio.

ESTUDIOS 1 Y 2 Estos estudios evaluarán el efecto de la acetilcisteína sola en voluntarios sanos o en voluntarios con ERC en etapa III. Los voluntarios serán asignados al azar a una comparación triple, cruzada, doble ciego de placebo emparejado con regímenes orales e intravenosos de acetilcisteína. El resultado primario será el cambio en el RBF (medido como eliminación de ácido para-aminohipúrico [PAH]). Además, se evaluará la TFG (medida como depuración de inulina), la función tubular (excreción fraccional de potasio y sodio), el balance oxidativo (capacidad oxidativa total, isoprostanos plasmáticos y urinarios) y la endotelina-1 urinaria y plasmática. Se medirá la farmacocinética de la acetilcisteína para comparar los regímenes IV y PO.

Los voluntarios serán seleccionados aleatoriamente para recibir en tres ocasiones, separadas por al menos dos semanas, una de las siguientes:

A) cápsulas de placebo VO, más una infusión IV de acetilcisteína en solución salina normal. B) cápsulas de acetilcisteína VO, más una infusión de solución salina normal. C) cápsulas de placebo VO, más una infusión de solución salina normal.

JUSTIFICACIÓN DE LA DOSIS Actualmente no hay datos para guiar la elección de un régimen óptimo de acetilcisteína oral o IV. Este estudio evaluará los efectos de una dosis IV y oral de acetilcisteína (IV 200 mg/kg; PO 68,6 mg/kg) que son muy similares a las que se utilizan actualmente en la práctica clínica. Se espera que la dosis oral produzca una concentración plasmática mucho más baja que la dosis IV; sin embargo, se cree que un efecto de primer paso después de la administración oral puede aumentar la conversión en el hígado de acetilcisteína en cisteína y luego en glutatión, aumentando la eficacia de una dosis oral. Los primeros ensayos clínicos en RCIN utilizaron un régimen oral arbitrario de dosis bajas de acetilcisteína: 600 mg dos veces al día (BD) durante 2 días, comenzando el día anterior a la administración del colorante (dosis total de 2,4 g, 34,3 mg/kg en un paciente de 70 kg). Estudios recientes han utilizado dosis totales más altas de hasta 1500 mg BD durante 2 días (dosis total de 6 g, 85,7 mg/kg en un paciente de 70 kg). Los regímenes IV también se han evaluado ya que se ha propuesto que son efectivos cuando se inician el mismo día de la administración del tinte, en lugar del día anterior. El primer ensayo usó una dosis similar a la utilizada para el tratamiento temprano de la hepatotoxicidad inducida por paracetamol (150 mg/kg durante 30 minutos, luego 50 mg/kg durante 4 horas (dosis total de 200 mg/kg)) e informó menos nefropatía. Otros estudios utilizaron dosis más bajas (p. 500 mg durante 15 min [7,1 mg/kg en paciente de 70 kg] o 1000 mg dos veces, antes y después del procedimiento, [28,5 mg/kg en paciente de 70 kg]) y no encontró ningún beneficio. En general, la elección del régimen de acetilcisteína para estudios previos parece haberse basado en la facilidad y la práctica previa en el envenenamiento por paracetamol más que en el conocimiento de los efectos de la acetilcisteína en el riñón.

Hemos elegido un régimen de dosis alta IV revisado derivado de los datos PK publicados por el Dr. L Prescott después de las simulaciones de Monte Carlo (Dr. R Thanacoody, Consultant Clinical Pharmacologist, Edinburgh Royal infirmary, inédito) por 2 razones:

1. el ECA que mostró beneficio con acetilcisteína IV utilizó un régimen de dosis alta similar al utilizado para la intoxicación por paracetamol (150 mg/kg durante 30 minutos, luego 50 mg/kg durante 4 horas). Los estudios negativos posteriores utilizaron dosis mucho más bajas, lo que sugiere que es posible que sea necesario administrar acetilcisteína IV en dosis altas.
2. la alta concentración plasmática máxima que resulta de la infusión inicial rápida de acetilcisteína para el envenenamiento por paracetamol produce náuseas en alrededor del 40% de los pacientes y reacciones anafilactoides en alrededor del 20%. Aunque estas reacciones son rutinarias y normalmente fáciles de tratar, es importante reducir la tasa de tales reacciones en los participantes del estudio. El régimen revisado proporciona una cantidad similar de acetilcisteína, pero la administra de manera más uniforme durante 7 horas, lo que produce una concentración máxima más baja de acetilcisteína y una menor probabilidad de náuseas y reacciones anafilactoides (Dr. R. Thanacoody, sin publicar).

La elección del régimen de acetilcisteína oral es necesariamente arbitraria. Usaremos 1200 mg ya que hay alguna evidencia de que es más efectivo que los 600 mg administrados más habitualmente.

ESTUDIO 3 Este estudio evaluará el efecto de la acetilcisteína sobre la función renal en voluntarios sanos que reciben una dosis única IV de 100 ml de Visipaque 320 (iodixanol, equivalente a 320 mg de yodo/ml), un agente de radiocontraste iso-osmolar no iónico, vía una cánula periférica. Elegimos esta dosis porque 100 ml se utilizan de forma rutinaria en el Royal Infirmary para la angiografía coronaria en pacientes con ERC (Departamento de Radiología, comunicación personal). Luego se usan dosis mayores de hasta 400 ml si posteriormente se requiere una angioplastia. Tales dosis se encuentran dentro de las dosis recomendadas en el resumen de las características del producto, Martindale y la literatura. El perfil de seguridad de dichas dosis en adultos sanos es excelente; en pacientes con CKD, el iodixanol es al menos tan seguro como otros agentes de contraste.

Los voluntarios serán asignados al azar en este estudio a una comparación de tres vías, cruzada, doble ciego de placebo con regímenes orales e intravenosos de acetilcisteína. No recibirán coronariografía, solo el contraste intravenoso.

Estudiaremos voluntarios sanos para identificar los efectos de NAC y contraste en riñones sanos. Esto proporcionará datos de referencia para interpretar los estudios en pacientes con ERC. Además, aunque los pacientes sanos rara vez obtienen RCIN después de la administración de contraste, el marcador actual de RCIN (creatinina sérica elevada) es una medida cruda de la disfunción renal, ya que la TFG solo disminuirá después de que el RBF renal se haya reducido sustancialmente durante un período de tiempo significativo. . Es probable que se produzcan pequeños cambios subclínicos en pacientes sanos que ayuden a determinar cómo el contraste y la NAC afectan al riñón.

ESTUDIO 4 Este estudio evaluará el efecto de la acetilcisteína sobre la función renal en pacientes con ERC en estadio III estable que reciben 100 ml de iodixanol durante una angiografía coronaria de rutina. Los pacientes reclutados no recibirán múltiples angiografías, por lo que el estudio 4 no será una comparación cruzada sino un estudio controlado aleatorio de acetilcisteína oral versus acetilcisteína IV versus placebo. Los resultados de los estudios 1-3 informarán el análisis y la interpretación de este estudio.

MEDICIONES DE LA FUNCIÓN RENAL La mayoría de los ECA anteriores midieron los cambios en la concentración de creatinina sérica en lugar de medidas directas de insuficiencia renal. La concentración de creatinina sérica puede proporcionar información sobre la TFG. Sin embargo, no es exacto ya que se ve afectado por la dieta, el envejecimiento y la masa muscular. Además, la acetilcisteína también reduce la concentración de creatinina sérica, lo que sugiere que la creatinina más baja observada en los ECA puede no reflejar una función renal mejorada. La TFG es el mejor marcador de la función renal global. Puede medirse directamente usando el método 51Cr-EDTA pero esta es una técnica complicada. Usaremos un método alternativo midiendo el aclaramiento plasmático de inulina. La concentración sérica de cistatina C puede ser un mejor marcador de la TFG que la creatinina. La cistatina C es una cisteína proteasa pequeña que es secretada a un ritmo fijo por todas las células nucleadas y no se ve afectada por la dieta o la masa muscular. En RCIN, la concentración sérica de cistatina alcanza su punto máximo y se normaliza más rápidamente que la creatinina. Mediremos la cistatina C en estos pacientes para evaluar si sería un mejor marcador de la TFG en futuros ECA.

Los cambios en el flujo sanguíneo renal después de la administración de acetilcisteína y/o contraste se evaluarán midiendo el aclaramiento de PAH en plasma. La endotelina-1 (ET-1) es un potente vasoconstrictor endógeno y el aumento de ET-1 en la orina se ha asociado con el desarrollo de RCIN. Los cambios en la producción renal de ET-1 se medirán después de la acetilcisteína y/o el contraste midiendo las concentraciones de ET-1 en plasma y orina y calculando su excreción fraccionada. La función tubular renal se evaluará midiendo la excreción fraccional de sodio y potasio del riñón. Las reducciones en la excreción fraccional de estos iones proporcionarán información sobre la perfusión renal y la función tubular, y se han observado previamente en RCIN. También mediremos los niveles de orina de proteínas liberadas por las células tubulares dañadas.

Dado que la acetilcisteína debería alterar el estado oxidativo, mediremos el equilibrio oxidativo a través de ensayos de isoprostanos plasmáticos y urinarios, N-acetilcisteína plasmática, glutatión de células sanguíneas periféricas y capacidad antioxidante total.

ADMINISTRACIÓN DE ACETILCISTEÍNA/PLACEBO ORAL Los participantes recibirán 3 blísters de acetilcisteína o cápsulas de placebo y se les pedirá que tomen las cápsulas correspondientes a las 08:00 y a las 20:00 del día anterior al día del estudio (Día 1; siendo el Día 2 el día que pasan en el CRF) . También se les pedirá que beban 500 ml adicionales de agua para garantizar una hidratación adecuada. Tayside Pharmaceuticals, Dundee, preparará cápsulas duras que contengan 600 mg de acetilcisteína o un placebo equivalente (lactosa PhEur 600 mg) y se envasarán en envases para pacientes de 8 cápsulas. Las cápsulas se entregarán en la farmacia del hospital y se suministrarán a los participantes según el orden de asignación aleatoria.

ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA DE MEDICAMENTOS La inulina y el PAH se administrarán a través de una cánula venosa de 20G insertada en el antebrazo. La inulina y el PAH se infundirán a una velocidad de infusión constante durante el período de estudio de 8 horas. Se administrará acetilcisteína/placebo a través de una segunda cánula venosa de 20G insertada en el mismo antebrazo. Usaremos la preparación de acetilcisteína intravenosa que se usa actualmente en el Royal Infirmary de Edimburgo (Parvolex, UCB Pharma Limited). El placebo será una solución de cloruro de sodio para perfusión. Las infusiones activas o de placebo serán preparadas por el Centro de Investigación Clínica en cada día de estudio de acuerdo con el orden de asignación aleatoria.

MUESTREO DE SANGRE VENOSA Las muestras de sangre se obtendrán a través de una cánula venosa de 17G insertada en el otro antebrazo. Se tomarán muestras cada hora en 10 ocasiones desde -1h (inicio de la infusión de inulina/PAH) hasta las 8h; se tomará un total de 120 ml. También se tomarán muestras de sangre a las 24 h (09.00 h del día 3) ya las 72 h 09.00 h del día 5); 24 ml cada vez.

MUESTREO DE ORINA Se tomarán muestras de orina de 40ml después de orinar cada dos horas, de 0h a 8h del día 1, y de nuevo a las 24h (09.00h del día 3) y 72h (09.00h del día 5). Se les pedirá a los participantes que orinen al despertarse los días 3 y 5. Al final de cada estudio, se retirarán las cánulas venosas y se confirmará la hemostasia. Los sujetos recibirán tostadas y una bebida caliente y serán observados durante 30 minutos antes de abandonar la unidad.