Mecanismos para o efeito da acetilcisteína na função renal após exposição a material de contraste radiográfico

Neste estudo testaremos a hipótese de que a acetilcisteína exerce um efeito renoprotetor em RCIN por um mecanismo antioxidante e/ou vasodilatador renal.

Faremos uma abordagem estruturada em 4 partes, usando estudos cruzados randomizados e controlados para avaliar o efeito da acetilcisteína na função renal em rins normais e doentes e, em seguida, o efeito do contraste em rins normais, com e sem tratamento com acetilcisteína. Também realizaremos um estudo randomizado controlado de grupos paralelos de angiografia em pacientes com DRC com e sem tratamento com acetilcisteína. Os quatro grupos serão estudados simultaneamente. De acordo com a decisão da MHRA, este estudo é um ensaio de fase IV de um medicamento autorizado, em vez de um ensaio de fase I.

O estudo será realizado simultaneamente em quatro grupos de participantes, estudando:

1. voluntários saudáveis ​​recebendo acetilcisteína PO, acetilcisteína IV ou placebo
2. voluntários com DRC estágio III recebendo acetilcisteína PO, acetilcisteína IV ou placebo
3. voluntários saudáveis ​​recebendo contraste radiográfico mais acetilcisteína PO, acetilcisteína IV ou placebo
4. pacientes com DRC estágio III recebendo contraste radiográfico para angiografia coronária eletiva mais acetilcisteína PO, acetilcisteína IV ou placebo.

O estudo será realizado no Wellcome Trust Clinical Research Facility no Royal Infirmary of Edinburgh (RIE). Os voluntários receberão £ 120 para cobrir viagens e outras despesas para cada braço de estudo.

ESTUDOS 1 E 2 Esses estudos avaliarão o efeito da acetilcisteína isoladamente em voluntários saudáveis ​​ou em voluntários com DRC estágio III. Os voluntários serão randomizados para uma comparação tripla, cruzada e duplo-cega de placebo combinado com regimes orais e intravenosos de acetilcisteína. O desfecho primário será a alteração no RBF (medido como depuração do ácido para-aminohipúrico [PAH]). Além disso, TFG (medida como depuração de inulina), função tubular (excreção fracionada de potássio e sódio), balanço oxidativo (capacidade oxidativa total, isoprostanos plasmáticos e urinários) e endotelina-1 plasmática e urinária serão analisados. A farmacocinética da acetilcisteína será medida para comparar os regimes IV e PO.

Os voluntários serão randomizados para receber em três ocasiões, separadas por pelo menos duas semanas, uma das seguintes:

A) cápsulas de placebo PO, mais uma infusão IV de acetilcisteína em solução salina normal. B) cápsulas de acetilcisteína PO, mais uma infusão de solução salina normal. C) cápsulas de placebo PO, mais uma infusão de solução salina normal.

JUSTIFICAÇÃO DA DOSE Actualmente, não existem dados que orientem a escolha de um regime óptimo de acetilcisteína oral ou IV. Este estudo avaliará os efeitos de uma dose IV e oral de acetilcisteína (IV 200mg/kg; PO 68,6 mg/kg) muito semelhantes às utilizadas atualmente na prática clínica. Espera-se que a dose oral produza uma concentração plasmática muito menor do que a dose IV; no entanto, acredita-se que um efeito de primeira passagem após a administração oral pode aumentar a conversão no fígado de acetilcisteína em cisteína e depois em glutationa, aumentando a eficácia de uma dose oral. Os primeiros ensaios clínicos em RCIN usaram um esquema oral arbitrário de baixa dose de acetilcisteína - 600mg duas vezes ao dia (BD) por 2 dias, começando no dia anterior à administração do corante (dose total 2,4 g, 34,3 mg/kg em um paciente de 70 kg). Estudos recentes usaram doses totais mais altas de até 1500 mg BD por 2 dias (dose total 6 g, 85,7 mg/kg em um paciente de 70 kg). Os regimes IV também foram avaliados, uma vez que foram propostos como eficazes quando iniciados no mesmo dia da administração do corante, e não no dia anterior. O primeiro estudo usou uma dose semelhante à usada para o tratamento precoce da hepatotoxicidade induzida por paracetamol - 150 mg/kg em 30 minutos, depois 50 mg/kg em 4 horas (dose total de 200 mg/kg) - e relatou menos nefropatia. Outros estudos usaram doses mais baixas (ex. 500 mg em 15 minutos [7,1 mg/kg em paciente de 70 kg] ou 1000 mg duas vezes, antes e após o procedimento, [28,5 mg/kg em paciente de 70 kg]) e não encontrou nenhum benefício. No geral, a escolha do esquema de acetilcisteína para estudos anteriores parece ter sido baseada na facilidade e na prática anterior de envenenamento por paracetamol, e não no conhecimento dos efeitos da acetilcisteína nos rins.

Escolhemos um regime IV de alta dose revisado derivado dos dados farmacocinéticos publicados pelo Dr. L Prescott após simulações de Monte Carlo (Dr. R Thanacooly, Farmacologista clínico consultor, enfermaria Real de Edimburgo, não publicado) por 2 motivos:

1. o RCT que mostrou benefício com acetilcisteína IV usou um regime de alta dose semelhante ao usado para envenenamento por paracetamol (150 mg/kg em 30 minutos, depois 50 mg/kg em 4 horas). Os estudos negativos subsequentes usaram doses muito mais baixas, sugerindo que a acetilcisteína IV pode precisar ser administrada em altas doses.
2. o alto pico de concentração plasmática resultante da rápida infusão inicial de acetilcisteína para envenenamento por paracetamol produz náusea em cerca de 40% dos pacientes e reações anafilactóides em cerca de 20%. Embora essas reações sejam rotineiras e normalmente facilmente tratadas, é importante reduzir a taxa de tais reações nos participantes do estudo. O esquema revisado fornece uma quantidade semelhante de acetilcisteína, mas a administra de maneira mais uniforme ao longo de 7 horas, produzindo um pico de concentração de acetilcisteína mais baixo e menor probabilidade de náuseas e reações anafilactóides (Dr. R Thanacoody, não publicado).

A escolha do regime de acetilcisteína oral é necessariamente arbitrária. Usaremos 1200 mg, pois há alguma evidência de que é mais eficaz do que os 600 mg mais comumente administrados.

ESTUDO 3 Este estudo avaliará o efeito da acetilcisteína na função renal em voluntários saudáveis ​​recebendo uma dose única IV de 100ml de Visipaque 320 (iodixanol, equivalente a 320 mg de iodo/ml), um agente de radiocontraste iso-osmolar não iônico, via uma cânula periférica. Escolhemos esta dose porque 100 ml são usados ​​rotineiramente no Royal Infirmary para angiografia coronária em pacientes com DRC (Departamento de Radiologia, comunicação pessoal). Doses maiores de até 400 ml são então usadas se uma angioplastia for posteriormente necessária. Essas doses estão dentro das doses recomendadas no resumo das características do produto, Martindale e na literatura. O perfil de segurança dessas doses em adultos saudáveis ​​é excelente; em pacientes com DRC, o iodixanol é pelo menos tão seguro quanto outros agentes de contraste.

Os voluntários serão randomizados neste estudo para uma comparação tripla, cruzada e duplo-cega de placebo com regimes orais e intravenosos de acetilcisteína. Eles não receberão angiografia coronária, apenas o contraste intravenoso.

Estudaremos voluntários saudáveis ​​para identificar os efeitos do NAC e do contraste em rins saudáveis. Isso fornecerá dados de linha de base para a interpretação dos estudos em pacientes com DRC. Além disso, embora os pacientes saudáveis ​​raramente obtenham RCIN após a administração de contraste, o marcador de RCIN atualmente usado (creatinina sérica elevada) é uma medida bruta de disfunção renal - uma vez que a TFG só cairá depois que o RBF renal for substancialmente reduzido por um período de tempo significativo . É provável que pequenas alterações subclínicas ocorram em pacientes saudáveis ​​que ajudarão a determinar como o contraste e o NAC afetam o rim.

ESTUDO 4 Este estudo avaliará o efeito da acetilcisteína na função renal em pacientes com DRC em estágio III estável recebendo 100 ml de iodixanol durante a angiografia coronária de rotina. Os pacientes recrutados não receberão múltiplas angiografias, portanto, o estudo 4 não será uma comparação cruzada, mas um estudo controlado randomizado de acetilcisteína oral versus acetilcisteína IV versus placebo. Os resultados dos estudos 1-3 irão informar a análise e interpretação deste estudo.

MEDIDAS DA FUNÇÃO RENAL A maioria dos RCTs anteriores mediram alterações na concentração de creatinina sérica, em vez de quaisquer medidas diretas de insuficiência renal. A concentração de creatinina sérica pode fornecer informações sobre a TFG. No entanto, não é preciso, pois é afetado pela dieta, envelhecimento e massa muscular. Além disso, a acetilcisteína também reduz a própria concentração sérica de creatinina, sugerindo que a creatinina mais baixa observada nos ECRs pode não refletir, na verdade, a melhora da função renal. A TFG é o melhor marcador da função renal global. Pode ser medido diretamente usando o método 51Cr-EDTA, mas esta é uma técnica complicada. Usaremos um método alternativo medindo a depuração plasmática da inulina. A concentração sérica de cistatina C pode ser um melhor marcador de TFG do que a creatinina. A cistatina C é uma pequena protease de cisteína que é secretada em uma taxa fixa por todas as células nucleadas e não é afetada pela dieta ou massa muscular. Na RCIN, a concentração sérica de cistatina atinge o pico e normaliza mais rapidamente do que a creatinina. Mediremos a cistatina C nesses pacientes para avaliar se ela seria um melhor marcador de TFG em futuros ECRs.

As alterações no fluxo sanguíneo renal após administração de acetilcisteína e/ou contraste serão avaliadas medindo a depuração plasmática de PAH. A endotelina-1 (ET-1) é um potente vasoconstritor endógeno e o aumento de ET-1 urinário tem sido associado ao desenvolvimento de RCIN. Alterações na produção renal de ET-1 serão medidas após acetilcisteína e/ou contraste, medindo as concentrações de ET-1 no plasma e na urina e calculando sua fração de excreção. A função tubular renal será avaliada medindo a fração de excreção renal de sódio e potássio. As reduções na excreção fracionada desses íons fornecerão informações sobre a perfusão renal e a função tubular e foram observadas anteriormente no RCIN. Também mediremos os níveis urinários de proteínas liberadas pelas células tubulares danificadas.

Como a acetilcisteína deve alterar o estado oxidativo, mediremos o balanço oxidativo por meio de ensaios de isoprostanos plasmáticos e urinários, N-acetilcisteína plasmática, glutationa de células sanguíneas periféricas e capacidade antioxidante total.

ADMINISTRAÇÃO DE ACETILCISTEÍNA/PLACEBO ORAL Os participantes receberão 3 blisters de acetilcisteína ou cápsulas de placebo e serão solicitados a tomar as cápsulas apropriadas às 08h00 e 20h00 do dia anterior ao dia do estudo (Dia 1; Dia 2 sendo o dia passado no CRF) . Eles também serão solicitados a beber 500ml extras de água para garantir a hidratação adequada. As cápsulas contendo acetilcisteína 600 mg ou placebo correspondente (Lactose PhEur 600 mg) serão preparadas pela Tayside Pharmaceuticals, Dundee, e embaladas em embalagens de 8 cápsulas para pacientes. As cápsulas serão entregues na farmácia do hospital e fornecidas aos participantes de acordo com a ordem de alocação randomizada.

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DE MEDICAMENTOS A inulina e o HAP serão administrados através de uma cânula venosa de 20G inserida no antebraço. A inulina e o PAH serão infundidos a uma taxa de infusão constante durante o período de estudo de 8 horas. A acetilcisteína/placebo será administrada através de uma segunda cânula venosa de 20G inserida no mesmo antebraço. Usaremos a preparação intravenosa de acetilcisteína atualmente usada na Royal Infirmary de Edimburgo (Parvolex, UCB Pharma Limited). O placebo será solução de cloreto de sódio para infusão. As infusões ativas ou de placebo serão preparadas pelo Centro de Pesquisa Clínica em cada dia de estudo de acordo com a ordem de alocação aleatória.

AMOSTRA DE SANGUE VENOSO As amostras de sangue serão obtidas por meio de uma cânula venosa de 17G inserida no outro antebraço. Amostras serão coletadas de hora em hora em 10 ocasiões de -1h (início da infusão de inulina/PAH) às 8h; um total de 120 mls serão tomados. O sangue também será coletado às 24h (09h00 do dia 3) e 72h 09h00 do dia 5); 24 ml de cada vez.

AMOSTRAS DE URINA Serão colhidas amostras de urina de 40ml após a micção a cada duas horas, das 0h às 8h no dia 1, e novamente às 24h (09h00 do dia 3) e 72h (09h00 do dia 5). Os participantes serão solicitados a urinar ao acordar nos dias 3 e 5. No final de cada estudo, as cânulas venosas serão removidas e a hemostase confirmada. Os indivíduos receberão torradas e uma bebida quente e serão observados por 30 minutos antes de deixarem a unidade.