방사선 조영제 노출 후 아세틸시스테인이 신기능에 미치는 영향 기전

이 연구에서 우리는 아세틸시스테인이 항산화 및/또는 신장 혈관 확장 메커니즘에 의해 RCIN에서 신장 보호 효과를 발휘한다는 가설을 테스트할 것입니다.

우리는 아세틸시스테인 치료 유무에 관계없이 정상 신장과 질환이 있는 신장 모두에서 신기능에 대한 아세틸시스테인의 영향을 평가한 다음 정상 신장에 대한 조영제의 영향을 평가하기 위해 무작위 통제 교차 연구를 사용하여 구조화된 4부분 접근 방식을 취할 것입니다. 우리는 또한 아세틸시스테인 치료 유무에 관계없이 CKD 환자에 대한 혈관 조영술의 병렬 그룹 무작위 통제 시험을 수행할 것입니다. 4개의 그룹이 동시에 연구될 것입니다. MHRA의 결정에 따라 이 연구는 1상 시험이 아닌 승인된 약물의 4상 시험입니다.

이 연구는 참가자의 4개 그룹에서 동시에 수행되며 다음을 연구합니다.

1. 아세틸시스테인 PO, 아세틸시스테인 IV 또는 위약을 받는 건강한 지원자
2. 아세틸시스테인 PO, 아세틸시스테인 IV 또는 위약을 투여받는 3기 CKD 지원자
3. 방사선 조영제와 아세틸시스테인 PO, 아세틸시스테인 IV 또는 위약을 받는 건강한 지원자
4. 선택적 관상 동맥 조영술과 아세틸시스테인 PO, 아세틸시스테인 IV 또는 위약을 위해 방사선 조영제를 받는 III기 CKD 환자.

이 연구는 에든버러 왕립 의무실(RIE)의 Wellcome Trust Clinical Research Facility에서 수행됩니다. 자원봉사자는 각 연구 분야의 여행 및 기타 비용을 충당하기 위해 £120를 지급받습니다.

연구 1 및 2 이 연구는 건강한 지원자 또는 III기 CKD 지원자에서 아세틸시스테인 단독의 효과를 평가합니다. 지원자는 아세틸시스테인의 경구 및 정맥 요법과 일치하는 위약의 3방향, 교차, 이중 맹검 비교에 무작위 배정됩니다. 1차 결과는 RBF(파라-아미노히푸르산[PAH] 클리어런스로 측정)의 변화입니다. 또한, GFR(이눌린 청소율로 측정), 세뇨관 기능(칼륨과 나트륨의 일부 배설), 산화 균형(총 산화 능력, 혈장 및 요로 이소프로스테인), 혈장 및 요로 엔도텔린-1이 분석됩니다. IV 및 PO 요법을 비교하기 위해 아세틸시스테인의 약동학을 측정할 것이다.

자원봉사자는 최소 2주 간격으로 다음 중 하나를 3회에 걸쳐 무작위로 받게 됩니다.

A) 위약 캡슐 PO, 생리 식염수 중 IV 주입 아세틸시스테인. B) 아세틸시스테인 캡슐 PO, 생리 식염수 주입. C) 플라시보 캡슐 PO, 플러스 생리식염수 주입.

용량 타당성 현재 최적의 경구 또는 IV 아세틸시스테인 요법의 선택을 안내하는 데이터가 없습니다. 이 연구는 현재 임상에서 사용되는 것과 매우 유사한 아세틸시스테인(IV 200mg/kg; PO 68.6mg/kg)의 IV 및 경구 용량의 효과를 평가할 것입니다. 경구 용량은 IV 용량보다 훨씬 낮은 혈장 농도를 생성할 것으로 예상됩니다. 그러나, 경구 투여 후의 초회 통과 효과는 간에서 아세틸시스테인의 시스테인 및 글루타티온으로의 전환을 증가시켜 경구 용량의 효능을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다. RCIN의 첫 번째 임상 시험에서는 염료 투여 전날부터 시작하여 2일 동안 아세틸시스테인 600mg 1일 2회(BD)의 임의 저용량 경구 요법을 사용했습니다(70kg 환자에서 총 용량 2.4g, 34.3mg/kg). 최근 연구에서는 2일 동안 최대 1500mg BD의 더 높은 총 용량을 사용했습니다(총 용량 6g, 70kg 환자의 경우 85.7mg/kg). IV 요법도 염료 투여 전날이 아니라 같은 날에 시작할 때 효과적이라고 제안되었기 때문에 평가되었습니다. 첫 번째 시험에서는 파라세타몰로 유발된 간독성의 조기 치료에 사용된 것과 유사한 용량(30분 동안 150mg/kg, 그 다음 4시간 동안 50mg/kg(총 용량 200mg/kg))을 사용했으며 신증이 더 적게 보고되었습니다. 다른 연구에서는 더 낮은 용량을 사용했습니다(예: 15분 동안 500mg[70kg 환자에서 7.1mg/kg] 또는 시술 전후에 1000mg 2회, [70kg 환자에서 28.5mg/kg]) 아무런 이점을 찾지 못했습니다. 전반적으로, 이전 연구를 위한 아세틸시스테인 요법의 선택은 아세틸시스테인이 신장에 미치는 영향에 대한 지식보다는 파라세타몰 중독의 용이성과 사전 실습에 기반한 것으로 보입니다.

우리는 2가지 이유로 Monte Carlo 시뮬레이션(Dr R Thanacoody, 컨설턴트 임상 약리학자, Edinburgh Royal infirmary, 미발표) 후 L Prescott 박사가 발표한 PK 데이터에서 파생된 개정된 IV 고용량 요법을 선택했습니다.

1. IV 아세틸시스테인으로 효과를 보인 RCT는 파라세타몰 중독에 사용된 것과 유사한 고용량 요법을 사용했습니다(30분 동안 150mg/kg, 이후 4시간 동안 50mg/kg). 이후의 부정적인 연구에서는 훨씬 낮은 용량을 사용하여 IV 아세틸시스테인을 고용량으로 투여해야 할 수도 있음을 시사했습니다.
2. 파라세타몰 중독에 대한 아세틸시스테인의 빠른 초기 주입으로 인한 높은 최고 혈장 농도는 환자의 약 40%에서 메스꺼움을 일으키고 약 20%에서 아나필락시양 반응을 일으킵니다. 이러한 반응은 일상적이고 일반적으로 쉽게 치료되지만 연구 참여자에서 이러한 반응의 비율을 줄이는 것이 중요합니다. 수정된 요법은 비슷한 양의 아세틸시스테인을 제공하지만 7시간 동안 더 고르게 투여하여 최고 아세틸시스테인 농도를 낮추고 메스꺼움 및 아나필락시양 반응의 가능성을 낮춥니다(Dr R Thanacoody, 미공개).

경구 아세틸시스테인 요법의 선택은 반드시 임의적입니다. 일반적으로 투여되는 600mg보다 더 효과적이라는 증거가 있으므로 1200mg을 사용합니다.

연구 3 이 연구는 등삼투압 비이온성 방사선 조영제인 Visipaque 320(iodixanol, 320mg 요오드/ml에 해당)을 1회 IV 100ml 용량으로 투여받은 건강한 지원자를 대상으로 신장 기능에 대한 아세틸시스테인의 영향을 평가합니다. 말초 캐뉼라. CKD 환자의 관상 동맥 조영술을 위해 Royal Infirmary에서 일상적으로 100ml가 사용되기 때문에 이 용량을 선택했습니다(Radiology Dept, 개인 통신). 이후에 혈관성형술이 필요한 경우 최대 400ml의 더 많은 용량이 사용됩니다. 이러한 용량은 제품 특성 요약, Martindale 및 문헌에서 권장하는 용량에 속합니다. 건강한 성인에서 이러한 용량의 안전성 프로파일은 우수합니다. CKD 환자에서 iodixanol은 적어도 다른 조영제만큼 안전합니다.

이 연구에서 지원자들은 위약과 아세틸시스테인의 경구 및 정맥 요법의 3방향, 교차, 이중 맹검 비교에 무작위로 배정될 것입니다. 그들은 관상동맥 조영술을 받지 않고 정맥 조영제만 받습니다.

NAC와 조영제가 건강한 신장에 미치는 영향을 확인하기 위해 건강한 지원자를 연구할 것입니다. 이것은 CKD 환자의 연구를 해석하기 위한 기준 데이터를 제공할 것입니다. 또한 건강한 환자는 조영제 투여 후 RCIN을 거의 얻지 못하지만 현재 사용되는 RCIN(혈청 크레아티닌 증가) 마커는 신장 기능 장애의 조잡한 척도입니다. . 조영제와 NAC가 신장에 미치는 영향을 결정하는 데 도움이 되는 작은 무증상 변화가 건강한 환자에게서 발생할 가능성이 있습니다.

연구 4 이 연구는 일상적인 관상동맥 조영술 동안 100ml의 요오딕사놀을 투여받은 안정한 3기 CKD 환자의 신장 기능에 대한 아세틸시스테인의 효과를 평가할 것입니다. 모집된 환자는 다중 혈관조영술을 받지 않으므로 연구 4는 교차 비교가 아니라 경구 아세틸시스테인 대 IV 아세틸시스테인 대 위약의 무작위 통제 연구가 될 것입니다. 연구 1-3의 결과는 이 연구의 분석 및 해석을 알려줄 것입니다.

신기능 측정 대부분의 이전 RCT는 신부전의 직접적인 측정보다는 혈청 크레아티닌 농도의 변화를 측정했습니다. 혈청 크레아티닌 농도는 GFR에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 그러나 다이어트, 노화, 근육량 등에 영향을 받기 때문에 정확하지 않습니다. 또한 아세틸시스테인은 혈청 크레아티닌 농도 자체도 낮추는데, 이는 RCT에서 나타난 낮은 크레아티닌이 실제로 개선된 신장 기능을 반영하지 않을 수 있음을 시사합니다. GFR은 전체 신장 기능의 최고의 마커입니다. 51Cr-EDTA 방법을 사용하여 직접 측정할 수 있지만 이는 복잡한 기술입니다. 이눌린의 혈장 청소율을 측정하는 다른 방법을 사용할 것입니다. 혈청 시스타틴 C 농도는 크레아티닌보다 GFR의 더 나은 지표일 수 있습니다. 시스타틴 C는 작은 시스테인 프로테아제로 모든 유핵 세포에서 고정된 비율로 분비되며 식단이나 근육량에 영향을 받지 않습니다. RCIN에서 혈청 시스타틴 농도는 크레아티닌보다 더 빠르게 정점에 도달하고 정상화됩니다. 우리는 향후 RCT에서 시스타틴 C가 더 나은 GFR 마커가 될 수 있는지 평가하기 위해 시스타틴 C를 측정할 것입니다.

아세틸시스테인 및/또는 조영제 투여 후 신장 혈류의 변화는 혈장 PAH 청소율을 측정하여 평가합니다. 엔도텔린-1(ET-1)은 강력한 내인성 혈관수축제이며 증가된 비뇨기 ET-1은 RCIN의 발달과 관련이 있습니다. 신장 ET-1 생성의 변화는 혈장 및 소변에서 ET-1 농도를 측정하고 배설 분획을 계산하여 아세틸시스테인 및/또는 조영제에 따라 측정됩니다. 신장 세뇨관 기능은 신장의 나트륨 및 칼륨 배설 분율을 측정하여 평가합니다. 이러한 이온의 분획 배설 감소는 신장 관류 및 세뇨관 기능에 대한 정보를 제공하며 이전에 RCIN에 기록되었습니다. 손상된 관상 세포에서 방출되는 단백질의 소변 수치도 측정합니다.

아세틸시스테인은 산화 상태를 변경해야 하므로 혈장 및 요중 이소프로스테인, 혈장 N-아세틸시스테인, 말초 혈액 세포 글루타티온 및 총 항산화 능력에 대한 분석을 통해 산화 균형을 측정할 것입니다.

경구 아세틸시스테인/위약 투여 참가자는 아세틸시스테인 또는 위약 캡슐 3개 블리스터 팩을 받고 연구일 전날 오전 8시와 20시에 적절한 캡슐을 복용하도록 요청받게 됩니다(1일차; 2일차는 CRF에서 보낸 날임). . 또한 적절한 수분 공급을 위해 추가로 500ml의 물을 마셔야 합니다. 아세틸시스테인 600mg 또는 일치하는 위약(Lactose PhEur 600mg)을 함유하는 경질 캡슐은 Dundee의 Tayside Pharmaceuticals에서 준비하고 8캡슐 환자 팩에 포장합니다. 캡슐은 병원 약국으로 배송되며 무작위 할당 순서에 따라 참가자에게 제공됩니다.

약물의 정맥 투여 이눌린과 PAH는 팔뚝에 삽입된 20G 정맥 캐뉼라를 통해 투여됩니다. 이눌린과 PAH는 8시간 연구 기간 내내 일정한 주입 속도로 주입됩니다. 아세틸시스테인/위약은 동일한 팔뚝에 삽입된 두 번째 20G 정맥 캐뉼라를 통해 투여됩니다. 우리는 현재 Edinburgh의 Royal Infirmary(Parvolex, UCB Pharma Limited)에서 사용되는 정맥 주사 아세틸시스테인 제제를 사용할 것입니다. 위약은 주입을 위한 염화나트륨 용액일 것입니다. 활성 또는 위약 주입은 무작위 할당 순서에 따라 각 연구일에 임상 연구 시설에서 준비합니다.

정맥혈 샘플링 혈액 샘플은 다른 팔뚝에 삽입된 17G 정맥 캐뉼라를 통해 채취됩니다. 샘플은 -1시간(이눌린/PAH 주입 시작)부터 8시간까지 10회 매시간 채취됩니다. 총 120ml가 사용됩니다. 혈액은 또한 24시간(3일 09:00) 및 5일 72시간 09:00에 샘플링됩니다. 매번 24ml.

소변 샘플 40ml 소변 샘플은 배뇨 후 1일 0시부터 8시까지, 그리고 24시간(3일 09.00) 및 72시간(5일 09.00)에 2시간마다 채취됩니다. 참가자는 3일과 5일에 일어나서 소변을 보게 됩니다. 각 연구가 끝날 때 정맥 캐뉼라가 제거되고 지혈이 확인됩니다. 피험자에게는 토스트와 따뜻한 음료가 제공되고 유닛을 떠나기 전 30분 동안 관찰됩니다.